Синтез, структура и регуляция инсулина

Гомеостаз глюкозы поддерживается сложной системой регулирующих и модулирующих гормонов и факторов, наиболее важным из которых является инсулин. Инсулин – единственный гормон, способный снижать концентрацию глюкозы в крови.

Синтез инсулина начинается в гранулярной эндоплазматической сети с образования препроинсулина, который затем превращается в проинсулин за счет удаления мелкого пептидного фрагмента. Проинсулин далее превращается в инсулин в аппарате Гольджи путем удаления еще одного пептида, так называемого соединительного пептида (С-пептида). Инсулин и С-пептид упаковываются и запасаются в секреторных гранулах и высвобождаются в равных молярных соотношениях в процессе экзоцитоза. В гранулах инсулин осаждается вместе с ионами цинка, образуя гексамеры и микрокристаллы, в то время как в крови инсулин циркулирует в мономерной форме.

В норме превращение проинсулина в значительной степени завершается до его секреции и, следовательно, он не содержится в крови в заметных количествах. В плазме людей-диабетиков можно обнаружить повышенные концентрации проинсулина, что считается показателем дисфункции β -клеток (Breuer et al 2010; Wang and Osei, 2011). У кошек такие данные ограничены животными с ожирением, у которых обнаружено аномальное соотношение проинсулина к инсулину во время внутривенного ТТГ (Kley et al, 2008).

Инсулин состоит из двух полипептидных цепей, соединенных двумя дисульфидными мостиками: цепь А содержит 21 аминокислоту, а цепь В – 30. Молекула инсулина значительно не изменилась в процессе эволюции, и межвидовые различия небольшие. Кошачий инсулин наиболее сходен с бычьим, отличаясь лишь одной аминокислотой; он отличается от собачьего и человеческого инсулинов тремя и четырьмя положениями, соответственно (таблица 7-1). В крови инсулин присутствует почти полностью в несвязанной форме, время его полувыведения составляет примерно 5-8 минут и он метаболизируется преимущественно печенью и почками (Sjaastad et al, 2010).

* Раздел об инсулине, метаболических эффектах и патологической физиологии опубликован в сходной форме в двух других главах из книг: Reusch CE, et al.: Endocrine pancreas. In Rijnberk A, Kooistra HG, editors: Clini­cal endocrinology of dogs and cat ed 2, Hannover, Germany, 2010, Schlu-etersche, pp. 155-185; Reusch CE: Feline diabetes mellitus. In Ettinger SJ, Feldman EC, editors: Textbook of veterinary internal medicine, ed 7, St Louis, 2010, Saunders/Elsevier, pp. 1796-1816.

Постоянная доступность инсулина и оперативная регуляция играют решающую роль в нормальном углеводном, белковом и жировом обмене. В организме действуют сложные механизмы, обеспечивающие соответствующую секрецию базального инсулина между приемами пищи, а также усиленную секрецию инсулина после еды. Наиболее важный регулятор – концентрация глюкозы в крови, которая связана с секрецией инсулина по механизму положительной обратной связи.

Глюкоза переносится в β -клетки с помощью белкового транспортера глюкозы GLUT-2, благодаря чему концентрация глюкозы внутри и вне клеток быстро уравновешивается. Глюкоза подвергается метаболизму (фосфорилирование под действием глюкокиназы и образование пирувата) в β -клетках с образованием аденозинтрифосфата (АТФ). Повышение соотношения АТФ/аденозиндифосфата (АДФ) приводит к закрытию АТФ-чувствительных калиевых каналов в мембране β -клеток, что не дает ионам калия покинуть β -клетку. Это, в свою очередь, вызывает деполяризацию мембраны и открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы. Затем повышение концентрации кальция в цитозоле запускает высвобождение инсулина.

Прием глюкозы внутрь вызывает более выраженную секрецию инсулина, чем внутривенное введение. Это явление обусловлено действием так называемых инкретиновых гормонов – наиболее важными из которых считаются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ранее называвшийся желудочным ингибирующим полипептидом (ЖИП). Инкретины секретируются эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта в ответ на поступление питательных веществ. Затем они переносятся кровью в островки поджелудочной железы, где взаимодействуют со специфическими рецепторами β -клеток, усиливая секрецию инсулина. Дополнительные эффекты ГПП-1 включают снижение секреции глюкагона, стимуляцию дифференциации и пролиферации β -клеток, замедление опорожнения желудка, стимуляцию дифференциации и пролиферации β -клеток и индукцию насыщения (Reusch and Padrutt, 2013).

Кроме глюкозы и других сахаров, секрецию инсулина стимулируют аминокислоты и жирные кислоты; стимуляция может быть прямой или потенцированной инкретинами. Автономная нервная система ослабляет высвобождение гормонов островками; секреция инсулина стимулируется волокнами блуждающего нерва и подавляется симпатическими нервными волокнами. Несколько других гормонов поджелудочной железы и других гормонов, таких как ОАПП, глюкагон, соматостатин, кортизол и гормон роста (ГР), влияет на секрецию инсулина прямо или косвенно (Flatt, 2003; Persaud and Howell 2003; Utzschneider et al 2004).