цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
оПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ
|
|
Интерес к пептидам мозга еще более вырос в середине 1970-х годов после двух серий экспериментов, выполненных Костерлицем, Хьюзом, Голдштейном, Снайдером и их коллегами118)--120). Во-первых, они обнаружили в мозге и кишечнике рецепторы, с которыми с высокой специфичностью взаимодействовал морфин. Во-вторых, им удалось найти в мозге пептиды, действие которых было сходным с действием опиатов. Первыми были охарактеризованы пентапептиды энкефалины. Один из энкефалинов известен как мет-энкефалин, а другой — лей-энкефалин, в зависимости от того, какая аминокислота расположена на карбоксильном конце пептида — метионин или лейцин. Другой ключевой находкой стало то. что опиоидные пептиды (пептиды с опиатной активностью) и их рецепторы сконцентрированы в отделах мозга, связанных с восприятием боли. Стиму-
Глава 14. Нейрамедиаторы в центральной нервной системе 303
ляция этих отделов мозга может приводить к анальгезии121), которая снимается налоксоном, веществом, блокирующим опиатные рецепторы. В дальнейшем интерес к пептидам подстегнуло обнаружение в спинном мозге опиоидных нейронов, аксоны которых оканчиваются на терминалях, содержащих субстанцию Р, предположительно участвующих в передаче ощущения боли, и то, что опиаты блокируют высвобождение субстанции Ρ из сенсорных терминален122) (см. рис. 14.8).
Исследование нейронов ганглиев задних корешков спинного мозга в культуре дало ключ к пониманию того, как энкефалины блокируют высвобождение субстанции Р123). Стимуляция этих изолированных нейронов приводит к высвобождению субстанции Р. Энкефалины, благодаря взаимодействию с опиатными b -рецепторами, блокируют высвобождение субстанции Р, активируя кальций-зависимые калиевые каналы и уменьшая длительность потенциала действия124). Другие опиоидные пептиды связываются со вторым подтипом опиатных рецепторов, известных как к -рецепторы. Они уменьшают высвобождение медиатора, ингибируя потенциалзависимые кальциевые каналы125). Оба упомянутые подтипа рецепторов и третий подтип, d-опиоидный рецептор, образуют небольшое семейство сопряженных с G-белками опиоидных рецепторов. Все эти рецепторы способствуют снижению активности аденилатциклазы, уменьшая тем самым концентрацию цАМФ126).
Три типа опиоидных рецепторов могут взаимодействовать с большим числом известных эндогенных лигандов. Все опиоидные пептиды имеют так называемый опиоидный специфический участок на N-конце (Tyr-Gly--Gly-Phe-[Met/Leu]), соединенный с карбоксильным концом пептидами различной длины (от 5 до 31 аминокислотных остатков). Примером такого пептида является b -эндорфин, найденный в гипофизе, мозге, поджелудочной железе и плаценте. Этот пептид, состоящий из 31 аминокислотного остатка, образуется из крупной молекулы, являющейся предшественником для других гормонов, таких как кортикотропин (АКТГ)127). Динорфин А — пептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков, значительно отличается от b -эндорфина по своим фармакологическим свойствам и анатомическому распределению128).
Введение энкефалинов в мозг, либо интравентрикулярно, либо непосредственно в ядра, не только воспроизводит анальгетический и эйфорический эффекты опиатов, но и вызывает другие выраженные изменения поведения, такие как мышечная ригидность. Это свидетельствует о том, что, помимо участия в восприятии боли, энкефалины могут оказывать самостоятельное воздействие в центральной нервной системе.