Приложение Б. Нейротрансмиттеры: общие сведения.

Нейротрансмиттеры — это маленькие молекулы, которые передают информацию через крохотное пространство между нейронами. Они высвобождаются пресинаптическим нейроном в крошечный участок, называемый синаптической щелью, где вызывают изменения в потенциале постсинаптической мембраны или в способности этой мембраны проводить электричество. Этими изменениями могут быть либо прямая деполяризация, либо гиперполяризация постсинаптической мембраны. Эти изменения могут также носить более косвенный характер. Кроме того, нейротрансмиттеры могут часто активизировать «систему второго сигнализатора» (second messenger system), которая в итоге приводит к более косвенным изменениям в скорости срабатывания нейрона. Другие молекулы, называемые нейромодуляторами, воздействуют на нейроны, изменяя более сложные характеристики срабатывания. Эти нейромодуляторы действуют на расстоянии и обычно не принимают непосредственного участия в синаптическои передаче.

Общепризнанно, что существует четыре критерия для отнесения химического вещества к нейротрансмиттерам. Во-первых, оно должно синтезироваться нейроном, который его высвобождает. Нейротрансмиттеры синтезируются в теле клетки и транспортируются к терминальным синаптическим выростам аксона. Во-вторых, они должны присутствовать в пресинаптическом терминале и затем высвобождаться. Когда возникает потенциал действия, приток ионов кальция заставляет пузырьки (везикулы) сливаться с пресинаптической мембраной. Затем их содержимое изливается в синаптическую щель. В-третьих, и это очень важно, когда вещество используется постсинаптически, оно должно повторять эффекты нейронов, которые его высвобождают. Наконец, должен существовать специальный механизм (или механизмы) для удаления вещества из синапса. Это важно, поскольку синаптический сигнал не прервется, пока трансмиттер не будет удален из синаптической щели. Трансмиттер может разложиться в щели или быть абсорбирован постсинаптическим нейроном либо глиальной клеткой и затем расщеплен.

Каждому нейротрансмиттеру соответствует конкретный биосинтетический путь (или цепочка), по которому он синтезируется в головном мозге. Однако для удобства синтез нейротрансмиттеров можно разделить на три класса. К первому классу относится ацетилхолин. Второй класс — это биогенные амины, которые представляют собой молекулы, образованные аминокислотой, утратившей гидроксильную или карбоксильную группу. К третьему классу относятся аминокислоты. Кроме того, имеет место специфическая цепочка ферментативных реакций, которые расщепляют трансмиттер с целью его уничтожения либо повторного использования.

Нейротрансмиттеры могут воздействовать на постсинаптическую клетку в качестве тормозящих или возбуждающих сигналов, гиперполяризуя или деполяризуя ее мембрану. Одна и та же молекула может функционировать и как тормозящий агент (ингибитор), и как возбудитель. Это происходит потому, что существует небольшое количество нейротрансмиттеров, но огромное множество их рецепторов на различных типах клеток. К примеру, ацетилхолин может действовать как возбудитель, когда он связывается с одним типом рецепторов, и как ингибитор, когда он связан с другим видом, даже если оба типа рецепторов находятся в той же самой клетке.

Здесь описаны некоторые из хорошо изученных нейротрансмиттеров. Другие гипостазируются наряду с биоактивными пептидами, такими как соединение Р или нейропептид Y.

Ацетилхолин (АХ) действует главным образом как возбуждающий нейрон. Он синтезируется холинацетилтрансферазой. АХ используется моторными нейронами всех позвоночных. Его также обнаруживают в клетках базальных ганглий. (Эти клетки обычно гибнут при болезни Альцгеймера.) АХ крайне важен для формирования памяти. Он также используется сенсорными нейронами членистоногих.

Биоактивные амины включают в себя подгруппу, называемую катехоламинами. Все катехоламины синтезируются по аналогичной цепочке, которая начинается с тирозина. К катехоламинам относится допамин — нейротрансмиттер, который проявляет себя на множестве различных участков мозга. Слишком большое количество допамина связывают с таким тяжелым биоповеденческим расстройством, как шизофрения. Лекарства, которые блокируют биологическую доступность допамина — другими словами, функциональное количество допамина на рецепторном уровне, — снимают симптомы шизофрении. Фактически, последние 40 лет было известно, что способность лекарства блокировать в пробирке рецепторы допамина в очень высокой степени коррелирует со способностью этого препарата снимать симптомы шизофрении.

Гибель допаминергических нейронов в черном веществе (среднего мозга) приводит к болезни Паркинсона, серьезному расстройству двигательной способности. Допамин — это также нейротрансмиттер, который является в значительной степени медиатором чувства удовольствия, главным образом посредством активизации прилежащего ядра.

Норэпинефрин — важный нейротрансмиттер, который обнаруживают в голубом пятне и в постганглиевых нейронах симпатической нервной системы. Первая структура, по-видимому, действует подобно сигнализатору в случае общей опасности. События в среде, которые оцениваются как потенциально опасные, вызывают активизацию норэпинефриновых нейронов (также известных как норадренергические нейроны) в прилежащем ядре. Роль симпатической нервной системы в подготовке высших животных к «нападению или бегству» хорошо известна. У млекопитающих эпинефрин, как правило, не обнаруживают в качестве нейротрансмиттера; он обычно играет более периферийную роль. Однако он используется мозговым веществом надпочечников и может играть другие роли, которые пока недостаточно хорошо поняты.

Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5ГТ) — это катехоламин подкласса индоламинов. Он синтезируется из триптофана, аминокислоты, которая обычно присутствует в типовой диете. Серотонин обнаруживают в избытке в ряде участков мозга, включая ядра шва у позвоночных. Это место действия антидепрессантов и галлюциногенов. Кроме того, он, по-видимому, играет определенную роль в физиологии сна, сексуального поведения и насыщения или ощущения полноты, связанного с едой. Также важна та роль, которую он играет в социальных иерархиях.

Гистамин, в дополнение к своей роли в систематической реакции на стресс, является нейротрансмиттером беспозвоночных, обнаруживаемом у членистоногих.

В целом, меньше известно об аминокислотных трансмиттерах. К ним относится глутамин, являющийся важным возбуждающим нейротрансмиттером у позвоночных и нейромышечным трансмиттером у членистоногих. Глицин — тормозящий трансмиттер в спинном мозге.

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) — один из основных тормозящих нейротрансмиттеров в головном мозге, который охватывает около 50% нейронов мозга. Она синтезируется из глутамата. Действие комплекса ГАМК важно при эффектах противотревожных лекарств, а также при эффектах алкоголя.

Нейропептиды — это более крупные молекулы, которые синтезируются в клеточном теле и транспортируются к участкам высвобождения. Они также действуют в качестве нейротрансмиттеров, несмотря на то что зачастую в сотни раз больше нейротрансмиттеров. Они синтезируются из предшествующих (первичных) полипротеинов. Идентифицировано более 50 нейроактивных пептидов. Многие были идентифицированы как гормоны или желудочно-кишечные пептиды до их идентификации в качестве нейротрансмиттеров. Имеют важное значение для передачи болевых ощущений. Возможно, наиболее интересна цепочка проопиоидмеланокортина (ПОМК), которая включает энкефалин и эндорфины, участвующие во внутренних системах вознаграждения и в снятии боли. К ним также относится адренокортотрофический гормон, играющий важную роль в нейрогуморальной реакции на общий стресс.

Когда пептиды и малые молекулы-трансмиттеры синтезируются и высвобождаются одним и тем же нейроном, их называют котрансмиттерами. Кроме того, котрансмиттерами могут быть и малые молекулы. Цель котрансмиссии (совместной передачи) — вызвать более сложную постсинаптическую реакцию.

Существует по меньшей мере три механизма удаления нейротрансмиттеров из синаптической щели. Часть нейротрансмиттеров может удаляться путем простой диффузии. Однако быстрейшим средством прекращения синаптического сигнала в случае большинства малых трансмиттеров (кроме ацетилхолина) является обладающий высоким сродством обратный захват малых молекул-трансмиттеров в пресинаптический терминал и глиальные клетки. Медиатором обратного захвата являются транспортные белки.

Ферментативное разложение представляет собой третий механизм удаления. Ацетилхолин расщепляется ацетилхолинэстеразой. Моноаминоксидаза (МАО) расщепляет допамин и серотонин. Ингибиторы МАО — это терапевтически важные пептиды, которые расщепляются путем протеолиза пептидазами. Не существует механизма обратного захвата для пептидов, поэтому их эффекты, как правило, отличаются большей длительностью, чем эффекты малых молекул-трансмиттеров.