Студопедия

Главная страница Случайная страница

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Патогенез. Предполагают, что первичный системный толчок в возникновении аутоиммунного ответа визывает антиген (вирусная инфекция?






 

Предполагают, что первичный системный толчок в возникновении аутоиммунного ответа визывает антиген (вирусная инфекция? суперантиген?).

 

 

Возможные пути активации покоящихся потенциально аутореактивных Т-лимфоцитов:

1. молекулярная мимикрия: многие бактерии и вирусные антигены имеют короткие аминокислотные последовательности, гомологичные предполагаемым антигенам; не только абсолютная, но и приблизительно сходная последовательность может вместе с презентирующими молекулами главного комплекса гистосовместимости перекрестно стимулировать аутоантигенспецифические Тл; основной белок миелина (ОБМ) может служить наглядным примером; вследствие наличия элементов сходства антигенов вируса Эпштейн_Барра (презентируемый HLA – DR2a) и ОБМ (презентируемый HLA – DR2a) происходит запуск аутоиммунного процесса против собственных антигенов, распознаваемых рецептором Тл, что в свою очередь ведет к деструкции олигодендроцитов и последующей демиелинизации;

2. двойственная экспрессия рецепторов Тл: в настоящее время описаны Тл, экспрессирующие два различных Т-клеточных рецептора в результате нарушения эксклюзии аллелей; если один из рецепторов специфичен, например, для бактериального антигена, а другой – для аутоантигена и эта Т-клетка активируется при бактериальной инфекции, то она моет активироваться и в отношении аутоантигенов и запускать аутоиммунный процесс против собственных антигенов, распознаваемых вторым рецептором;

3. стимуляция Тл суперантигеном: суперантиген – это протеины бактериального или вирусного происхождения. Суперантигены отличаются от всех остальных антигенов тем, что они активируют Т-клетки в свободном виде без необходимости предварительного процессинга и презентации на поверхности антигенпредставляющих клеток. Суперантигены способны одновременно связывать молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (англ. MHC II) на поверхности антигенпредставляющей клетки и фрагмент Vβ Т-клеточного рецептора на поверхности Т-клетки, имитируя таким образом узнавание антигена Т-клеточным рецептором. При таком взаимодействии природа антигена, находящегося в комплексе с MHC II, не имеет значения — происходит неспецифическая активация всех Т-клеток, несущих на своей поверхности определённый тип β -субъединиц Т-клеточного рецептора. Суперантиген, таким образом, может вызывать активацию 2—20 % всех Т-клеток специфичных для различных антигенов, в том числе и аутоантигенов.

К неспецифичным механизмам активации аутореактивных Тл относят локально высокую концентрацию цитокинов, секретируемых в ходе воспалительной реакции, изменение экспрессии антигенов или нарушения анатомического барьера.

Параллельно с активацией Тл на периферии локальные факторы в ЦНС [персистирующая вирусная инфекция, метаболический стресс, продукция провосполительных цитокинов] повышают экспрессию на эндотелиальных клетках [сосудов] таких адгезивных молекул как ICAM – 1, VCAM – 1, Е-селектины, что ==> облегчает адгезию аутореактивных Тл к клеткам церебрального эндотелия и способствует их проникновению через гематоэнцефалический барьер

Активированными Т-лимфоцитами освобождаются воспалительные цитокины(интерферон-гамма и фактор некроза опухолей альфа (ФНОа), которые повышают экспрессию поверхностных клеточных маркеров и активируют близлежащие лимфоциты и антиген-презентирующие клетки, что способствует инфильтрации периваскулярного пространтсва. На начальных этапах аутоиммунных реакций антиген-презинтирующими клетками являются периваскулярные макрофаги и микроглия.

Активированные макрофаги и микроглия также начинают продуцировать провоспалительные цитокины - интерферон-гамма и ФНОа, в том числе и лимфотоксин, что приводит к развитию воспалительной реакции. Нарастание уровня воспалительных медиаторов (цитокинов, активных форм кислорода) приводит к быстрому нарушению микросреды, дальнейшему повреждению ГЭБ и вторичному проникновению воспалительных клеток в ЦНС. При этом микроглии отводится ведущая роль в формировании иммунного ответа в ЦНС. Микроглиальные стимулирующие факторы и цитокины, а также собственный астроцитарный глия-созревающий фактор активируют асроциты. Астроцит приобретает свойства иммуноэффекторной клетки, экспресирующей антигены Ι и Ι Ι классов главного комплекса гистосовместимости и продуцирующей провоспалительные цитокины. На поздних этапах именно астроциту отводится ключевая роль в презентации аутоантигенов на CD4+Тл.

Приведенные аутоиммунные и патобиохимические реакции предопределяют образование рассеянных периваскулярных очагов воспаления, в первую очередь вокруг капиллярных венозных структур, вызывают лавиноподобную воспалительную реакцию, разрушение миелина (демиелинизацию), повреждение аксонов. Продукты распада миелина поддерживают патологический процесс, сенсибилизируют к разным антигенам новые клетки. На начальном этапе развития рассеянного склероза активизация воспалительного процесса не совпадает с эпизодами клинических неврологических проявлений, а возникает значительно раньше и сохраняется в период ремиссии.

При условии благоприятного течения заболевания клеточно-обусловленное воспаление может затихать под влиянием регуляторных Т-лимфоцитов, противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, транс­формирующего фактора роста (ТФР-бета), простагландина Е, которые могут стимулировать регенерацию, ремиелинизацию пораженных аксонов. Безусловно, особенности иммунопатологических проявлений рассеянного склероза в каждом конкретном случае зависят от триггерных факторов внешней среды и генетической склонности.

Картинка по патогенезу:

https://img-fotki.yandex.ru/get/5813/41811376.6/0_82439_a78fa108_orig

 


Поделиться с друзьями:

mylektsii.su - Мои Лекции - 2015-2024 год. (0.006 сек.)Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав Пожаловаться на материал