цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
Sect; 3. рЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ БИОГЕННЫМИ АМИНАМИ
|
|
Имеются четкие доказательства того, что в центральной нервной системе млекопитающих норадреналин, дофамин, 5-гидрокситриптамин (5-НТ или серотонин) и гистамин действуют в качестве медиаторов. Эти биогенные амины (глава 13) найдены в важнейших проводниках сенсорной и моторной систем, так же как и в проводящих путях, обеспечивающих высшие функции. Однако из миллиардов нервных клеток мозга человека лишь небольшое число — только тысячи клеток — содержат биогенные амины. Более того, многие клетки, содержащие эти медиаторы, собраны в кластеры в отдельных регионах ствола мозга. Аксоны нейронов, составляющих эти кластеры или ядра (которые схематически изображены на рис. 14.9-14.12) расходятся практически во все отделы мозга. В некоторых случаях эти клетки образуют синапсы, пресинаптические терминали которых располагаются точно напротив их постсинаптических мишеней; в других местах очевидных постсинаптических мишеней не наблюдается. Такая анатомическая характеристика дает возможность предположить, что важной функцией амин-содержащих нейронов является одновременная модуляция синаптической активности в различных отделах центральной нервной системы. Биогенные амины действуют через метаботропные рецепторы (единственное исключение составляет один тип серотониновых рецепторов)129)--131), что согласуется с их нейромодуляторной ролью.
Норадреналин: голубое пятно (locus coeruleus)
Голубое пятно представляет собой хорошую иллюстрацию анатомии и физиологии амин-
304 Раздел П. Передача информации в нервной системе
| Рис. 14.9. Проекции норадреналин-содержащих нейронов голубого пятна. Голубое пятно моста расположено ниже основания четвертого желудочка. Его нейроны имеют проекции, иннервирующие различные отделы головного и спинного мозга. Fig. 14.9. Projections of Norepinephrine-Containing Neurons in the Locus Coeruleus. The locus coeruleus lies in the pens just beneath the floor of the fourth ventricle. Neurons projecting from it innervate widespread regions of the brain and spinal cord. |
содержащих клеток в центральной нервной системе132). Это ядро моста состоит из небольшого кластера норадреналин-содержащих клеток, которые расположены ниже основания четвертого желудочка (рис. 14.9). В центральной нервной системе крысы каждое голубое пятно (по одному ядру расположено с каждой стороны ствола мозга) содержит приблизительно 1 500 клеток. Взятые вместе, эти 3 000 нейронов составляют примерно половину всех норадреналин-содержащих клеток в мозге. Это относительно небольшое число клеток имеет множество проекций, направляет свои аксоны в мозжечок, кору больших полушарий, таламус, гиппокамп и гипоталамус. В результате всего один нейрон голубого пятна может иннервировать большие зоны и коры больших полушарий, и коры мозжечка133).
Стимуляция голубого пятна или аппликация норадреналина оказывают разные влияния на центральные нейроны в зависимости от типа активированных в данный момент рецепторов. Например, наиболее выраженным эффектом норадреналина в пирамидных клетках гиппокампа является блокада медленной активируемой кальцием калиевой проводимости, которая лежит в основе следовой гиперполяризации, вызванной пачкой потенциалов действия134). Этот ответ опосредован b -адренергическими рецепторами, которые активируют аденилатциклазу, повышая уровень внутриклеточного цАМФ. Эффект блокады следовой гиперполяризации значительно увеличивает число потенциалов действия, вызываемых длительной деполяризацией.
Проекции голубого пятна образуют часть восходящей ретикулярной активирующей системы, функционально направленной проекции ретикулярной формации ствола мозга в высшие центры мозга. Этот путь регулирует внимание, возбуждение и циркадианные ритмы. Например, норадреналин регулирует циркадианные паттерны синтеза мелатонина в эпифизе млекопитающих135). Разветвленные проекции от столь небольшого числа нейронов, как в случае клеток голубого пятна, особенно хорошо подходят для выполнения такой глобальной функции.
5-НТ: ядра шва (raphe nuclei)
5-гидрокситриптамин (5-НТ, также известный как серотонин), как и норадреналин, локализован в нескольких ядрах ствола мозга 136). Это ядра шва, которые расположены прямо вдоль срединной линии ствола между средним и продолговатым мозгом (рис. 14.10). (Термин " raphe" образовался от французского слова «шов».) Ядра продолговатого мозга дают проекции в спинной мозг и модулируют передачу в проводящих путях спинного мозга, участвующих в восприятии боли (глава 18), а также влияют на активность спинальных интернейронов и мотонейронов (см. следующий параграф). Ядра шва, расположенные в области среднего мозга и моста, иннервируют почти весь мозг и вместе с проекциями из голубого пятна образуют часть восходящей активирующей ретикулярной системы. Методами молекулярного клонирования были установлены 15 разных подтипов 5-НТ рецепторов. Все
Глава 14. Нейромедиаторы в центральной нервной системе 305
| Рис. 14.10. Нейроны, содержащие 5 HT образуют цепочку ядер шва, расположенных вдоль срединной линии ствола. Ядро, расположенное более каудально, иннервирует спинной мозг, рострально распрложенное ядро иннервирует почти все отделы мозга. Fig. 14.10. Neurons Containing 5-HT Form a Chain of Raphe Nuclei lying along the midline of the brainstem. More caudal nuclei innervate the spinal cord, more rostral nuclei innervate nearly all regions of the brain. | 
|
они принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками, за исключением единственного рецептора 5-НТ3, который является лиганд-активируемым ионным каналом137).
5-HT участвует в контроле цикла сон--бодрствование. Снижение уровня 5-НТ фармакологическими средствами или путем разрушения ядер шва вызывает бессонницу у кошек, которая может быть предотвращена введением 5-НТ или его метаболического предшественника. Это привело к формированию «моноаминергической теории сна», одним из постулатов которой является то, что сон запускается высвобождением 5-НТ138). Однако в последующих исследованиях было показано, что это чрезвычайно упрощенное представление о роли серотонинергических нейронов в регуляции цикла сон-бодрствование. Например, регистрация активности клеток ядер шва показала, что 5-НТ-содержащие клетки увеличивают частоту своих разрядов в условиях возбуждения, но «замолкают» во время сна с быстрыми движениями глаз (REM-сон)139). Кроме того, серотонинергические нейроны повышают активность мотонейронов и элементов центральных генераторов паттернов движения и дыхания, расположенных в стволе мозга и спинном мозге140). 5-НТ увеличивает возбудимость стволовых (тройничных) мотонейронов, снижая калиевую проводимость и повышая натриевую и неселективную катионную проводимость141). Помимо участия в процессах общего возбуждения, серотонинергические нейроны играют роль в осуществлении других форм сложного поведения, включая агрессию и формирование социальных отношений в популяции142). 5--НТ также участвует в обеспечении когнитивных функций, модулируя холинергические нейроны143). LSD (диэтиламид лизергиновои кислоты), который сильно изменяет процессы восприятия у человека, воздействует преимущественно на серотонинергическую передачу144).
Гистамин: туберомамиллярное ядро (tuberomammillary nucleus)
Гистамин был впервые открыт как естественный компонент ткани печени, легких и других органов в 1920-х годах145). Основным местом синтеза и высвобождения гистамина в периферических тканях являются тучные клетки. Гистамин воздействует на различные периферические ткани и участвует в разнообразных физиологических процессах, включая аллергические реакции, ответ ткани на повреждение, регуляцию желудочной секреции. Гистамин также действует в качестве нейромедиатора в мозге146· 147). Гистамин связывается с различными по фармакологическим свойствам типами рецепторов, два из которых (H1 и Н2) недавно были клонированы148, 149). Эти рецепторы сопряжены с G-белками, подобно рецепторам других биогенных аминов. Действуя через HI рецептор, гистамин вызывает деполяризацию холинергических нейронов, блокируя активные в покое калиевые ионные каналы и активируя тетродотоксин-нечувствительную проводимость для натрия150). В клетках нодозного ганглия (афферентах
306 Раздел II. Передача информации в нервной системе
| Рис. 14.11. Гистамин содержащие нейроны расположены в туберомамиллярном ядре гипоталамуса. Эти нейроны имеют диффузные проекции в головном и спинном мозге. Fig. 14.11. Histamine-Containing Neurons Are Localized to the Tuberomammillary Nucleus in the hypothalamus. These neurons have diffuse projections throughout the brain and spinal cord. |
вагуса) активация H1 рецепторов блокирует проводимость для калия в покое и калиевые каналы, которые генерируют медленный следовой гиперполяризационный потенциал после спайка151). Оба эффекта способствуют повышению уровня врзбудимости.
Тела гистаминовьгх нейронов сконцентрированы компактно в гипоталамусе, в так называемом туберомамиллярном ядре, а их аксоны расходятся практически во все отделы ЦНС152) (рис. 14.11). Аксонные коллатерали одного гистаминового нейрона иннервируют несколько разных отделов мозга153). Подобно другим моноаминергическим нейронам, гистаминергические нейроны диффузно ветвятся и лишь изредка образуют классические синапсы с четкими пре- и постсинаптическими образованиями. Гистаминергические нейроны иннервируют не только нейроны, но и глиальные клетки, мелкие кровеносные сосуды и капилляры. На основе данных о морфологии гистаминергических нейронов и эффектах веществ, которые влияют на гистаминергическую передачу, можно заключить, что гистаминовые нейроны, по-видимому, регулируют общую активность мозга, а именно: состояние возбуждения и энергетический метаболизм. Механизмы этих влияний непрямые, опосредованы воздействием на другие нейроны, астроциты и кровеносные сосуды.
Дофамин: черная субстанция (substantia nigra)
В стволе мозга находятся четыре известных дофамин-содержащих ядра (рис. 14.12). Одно из них расположено в дугообразном ядре (arcuate nucleus) и посылает свои отростки в направлении срединного возвышения (median eminence) гипоталамуса, области, обогащенной пептидными релизинг-гормонами. Три другие кластера дофаминовых клеток находятся в среднем мозге; они дают проекции преимущественно в базальные ганглии, группу ядер, которые играют важную роль в контроле движений (глава 22). Как и в случае других нейронов, высвобождающих биогенные амины, здесь присутствует небольшое число клеток с сильно разветвленными проекциями. Например, у крысы в одном из кластеров среднего мозга, черной субстанции, имеется приблизительно 7000 дофаминовых клеток. Однако каждый из этих нейронов образует примерно 250000 варикозностей, распределенных среди их мишеней в базальных ганглиях154).
Были клонированы пять дофаминовых рецепторов, сопряженных с G-белками. Их подразделяют на две функциональных группы в зависимости от того, как они воздействуют на аденилатциклазу: D1 и D5 увеличивают активность этого фермента; D2, D3 и D4 снижают ферментативную активность155). Рецепторы D1 кодируются геном, имеющим один экзон156, 157), тогда как ген, кодирующий D2 рецепторы, может продуцировать несколько дополнительных подтипов этого рецептора путем альтернативного сплайсинга158).
Прогрессирующая дегенерация одной из групп дофаминергических нейронов является наиболее выраженной характеристикой болезни Паркинсона. Дегенерация нейронов компактного вещества черной субстанции у па-
Глава 14. Нейромедиаторы в центральной нервной системе 307
| Рис. 14.12. Нейроны, содержащие дофамин, обнаружены в ядрах гипоталамуса и среднего мозга. Нейроны дугообразного (arcuate) ядра дают проекции в срединное возвышение гипоталамуса, образуя тубероинфундибулярную (tuberoinfundibular) систему. Дофаминовые нейроны черной субстанции дают проекции в хвостатое ядро (caudate nucleus) и чечевицеобразное ядро (putamen) (вместе называемые стриатум или полосатое тело) базальных ганглиев, образующие нигростриатный путь. Дофаминовые нейроны области вентральной покрышки дают проекции в прилежащее ядро (nucleus accumbens), амигдалу и префронталь ную кору, образующие мезолимбическую и мезокортикальную системы. Fig. 14.12. Neurons Containing Dopamine are found in nuclei in the hypothalamus and midbrain. Those in the arcuate nucleus project to the median eminence of the hypothalamus, forming the tuberoinfundibular system. | 
Dopamine neurons in the substantia nigra project to the caudate nucleus and putamen (collectively called the stratum) of the basal ganglia, forming the nigrostriatal pathway. Dopamine neurons in the ventral tegmental area project to the nucleus accumbens, amygdala, and prefrontal cortex, forming the mesolimbic and mesocortical systems.
|
циентов с болезнью Паркинсона приводит к утрате дофаминергического пресинаптического входа нейронами базальных ганглиев. Исчезновение аксонных терминапей вызывает снижение уровня дофамина в базальных ганглиях и возникновение характерных моторных нарушений: трудности инициации произвольных движений, мышечной ригидности и тремора.
Триумфом нейрофармакологии стала разработка метода замещающей терапии для лечения болезни Паркинсона. Основной идеей этого метода была попытка облегчить симптомы заболевания путем восстановления уровня дофамина в базальных ганглиях. Было известно, что дофамин сам по себе не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому больным давали предшественник дофамина — L-ДОФА. Пациенты, получавшие L-ДОФА пероралъно, обычно демонстрировали улучшение двигательной активности, а в образцах аутопсии мозга, взятых у пациентов, подвергавшихся лечению L-ДОФА, но умерших по иным причинам, содержание дофамина в базальных ганглиях достигало почти нормального уровня. Вероятно, при наличии высокой концентрации его предшественника, те дофаминовые нейроны, которые остались у пациентов с болезнью Паркинсона, могут синтезировать достаточное количество медиатора.
Для нервно-мышечной синаптической передачи большое значение имеют точное время и место высвобождения медиатора. С этой точки зрения, трудно представить, каким образом избыток медиатора, выделенного оставшимися терминалями, может заместить отсутствие медиатора вследствие утраты нервных окончаний, вызванной дегенерацией нейронов. Это аналогично попытке восстановить синхронное сокращение скелетной мышцы путем диффузной аппликации ацетилхолина. Однако если рассуждать с точки зрения нейромодуляции, осуществляемой метаботропными рецепторами, для которой характерны медленные процессы и специфика которой определяется природой и распределением рецепторов, то можно понять, каким образом генерализованное повышение концентрации дофамина способствует восстановлению нормальной двигательной активности.
Проекции аксонов из черной субстанции в базальные ганглии не являются единственным дофаминергическим путем в центральной нервной системе. Поэтому можно ожидать, что лечение болезни Паркинсона с помощью L-ДОФА будет сопровождаться побочными эффектами вследствие нарушения баланса дофаминергических входов в другие отделы мозга. Дофамин высвобождается в отделах мозга, контролирующих настроение и эмоции, что может вызывать психи-
308 Раздел II. Передача информации в нервной системе
ческие расстройства у пациентов, принимающих L-ДОФА. С другой стороны, многие лекарства, которые назначают психиатрическим больным, по всей видимости, блокируют взаимодействие дофамина с его рецепторами, что ведет к возникновению моторных нарушений, сходных с симптомами паркинсонизма159).