Студопедия

Главная страница Случайная страница

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






Молекулярная структура β-АР






По химическому строению β -АР являются гликопротеинами. Как и в случае а-АР, белковая цепь β -АР состоит из семи гидрофобных доменов, каждый из которых образует трансмембранную спираль, с находящимися между ними гидрофильными петлями, расположенны­ми попеременно по обе стороны клеточной мембраны. Кон­цевая область белковой молекулы АР, содержащая аминогруппу, рас­положена внеклеточно, а содержащая карбоксильную группу — внутриклеточно. Трансмембранные гидрофобные домены примерно одина­ковы по размерам и содержат по 20-25 аминокислотных остатков; гид­рофильные домены (петли) АР более вариабельны по длине. Будучи гликопротеином, АР содержит в областях внеклеточного NН2-конца гликозилированные участки (в количестве 1-3). Значение гликозилирования для функции АР до сих пор не выяснено./Связь с ПМ/ Известно, что гликозилирование не влияет на взаимодействие АР с лигандом или G-белками.

 

Аминокислотные остатки в жирно обведенных кружочках, как предполагают, участвуют в связывании лиганда. Области третьей внут­риклеточной петли участвуют в связы­вании G-белков, а область, отмеченная пунктиром, необходима для агонистопосредуемого секвестрирования. замена ASP-79 во втором домене приводит к 10-кратному уменьшению сродства АР к агонистам, но не влияет на связывание ангагонистов. В противоположность этой закономерности, замена ASP-113 в третьем домене изменяет связывание и агонистов, и антаго­нистов. Поскольку адренергические лиганды, как правило, — протони-рованные амины, предполагают, что участок АР, связывающий лиганд, должен содержать кислую аминокислотную боковую цепь, способ­ную взаимодействовать с аминогруппой лиганда. Такой аминокис­лотой, по-видимому, является ASP-113, отрицательно заряженный остаток которой в ходе ионного взаимодействия может связывать протонированную аминогруппу адренергического агониста или антагониста.

Изучение структуры и активности адренергических лигандов выявило и другие структурные особенности лигандов, необходимые для взаимо­действия с АР. В частности, для адренергических агонистов необходи­мо наличие катехолового кольца, которое образует водородные связи и вступает в гидрофобные взаимодействия с аминокислотными боковы­ми цепями в лигандсвязывающей зоне АР. В его формировании участ­вуют несколько боковых цепей аминокислот из различных лежащих в гидрофобной части АР доменов внутри фосфолипидного бислоя кле­точной мембраны.

В ходе ионного взаимодействия протонированная аминогруппа лиганда связывается с карбоксилом боковой цепи аминокислоты ASP-113, несущей отрицательный заряд и находящейся в 3-й транс­мембранной спирали гидрофобного домена.

Гидроксилы катехолового участка молекулы лиганда образуют во­дородные связи с SER-остатками, находящимися в 5-й трансмембран­ной спирали. Ароматическая часть молекул лиганда может вступать в гидрофобные взаимодействия с аминокислотными остатками в 6 спирали АР. Нахождение лигандсвязывающего участка АР внутри фосфоли-пидного бислоя клеточной мембраны объясняет, почему гидрофобные Р-адреноблокаторы связываются более прочно (в 104 раз), чем эндо­генные гидрофильные катехоламины.

Другим функционально значимым центром р-АР является область взаимодействия с G-белками, связанными с аденилатциклазой и регу­лирующими ее активность. Связывание АР с G-белками происходит со стороны внутренней поверхности ПМ в месте нахождения 3-й внутри­клеточной петли АР (рис. 14).

Для связывания с G-белками и активации аденилатциклазы абсо­лютно необходима область петли, состоящая из восьми аминокислот (остатки 222-229) и образующая связь между карбоксильным концом 5-й трансмембранной спирали и 3-й внутриклеточной петлей Взаимодействие активированного адренергическими лигандами рецептора с G-белком в составе комплекса G-белок—аденилатциклаза (G-циклазный комплекс) активирует фермент с последующим измене­нием клеточного метаболизма. Последовательность событий при этом выглядит следующим образом (рис. 16).

 

 

Рис. 16. Взаимодействие адренергических агонистов

с аденилатциклазным комплексом р-АР. Обозначения: Н - адренергический агонист, Gs-белок, стимулирующий аденилатциклазу, связывающий гуаниновые нуклеотиды, С - аденилатциклаза, прочность связи - ° < х < •.

При связывании адренергических агонистов с р-АР последний активируется практически мгновенно. Длительное взаимодействие агониста с р-АР приводит к прогрессирующему уменьшению способ­ности р-АР реагировать на связанный агонист. Это явление носит на­звание десенситизации АР и на молекулярном уровне заключается в отщеплении АР от комплекса G-белок—аденилатциклаза.

Процесс десенситизации АР развивается в ходе непосредственно­го взаимодействия с агонистом и обусловлен фосфорилированием ре­цептора. Рецепторы, связывающие G-белки, содержат богатые Ser/Thr области на СООН-конце и/или в 3-й внутриклеточной петле, которые могут фосфорилироваться под влиянием фермента киназы р-АР. Фос-форилированный АР становится функционально не зависимым от аденилатциклазы и секвестрируется в специальные компартменты в мембране. Десенситизированный АР удаляется с поверхности клетки в пока не идентифицированные внутриклеточные компартменты, не доступные внеклеточному агонисту. В дальнейшем АР может возвра­титься в мембрану или транспортироваться в лизосомы для разруше­ния. Ресенситизация АР путем его дефосфорилирования осуществля­ется специфической фосфатазой.

 

 

2.3.Механизм действия активаторов аденилатциклазы и цАМФ на

внутриклеточный обмен в сердце и сосудах. Роль протеинкиназы А.

 


Поделиться с друзьями:

mylektsii.su - Мои Лекции - 2015-2024 год. (0.006 сек.)Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав Пожаловаться на материал