Студопедия

Главная страница Случайная страница

КАТЕГОРИИ:

АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника






ЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ T–ЛИМФОЦИТЫ






В эпидермисе отсутствуют B–лимфоциты и низка активность NK. Однако в нем присутствует несколько разновидностей T–лимфоцитов (CD3–лимфоцитов) (рис. 40), локализующихся преимущественно в трёх наружных слоях эпидермиса. Около 90% эпидермальных T–клеток экспрессируют T–клеточный Рц ab–типа, то есть являются типичными периферическими T–клетками. CD4–клетки несколько превалируют численно над CD8–клетками. До 5% Tab–клеток кожи лишены корецепторов CD4 и CD8, что рассматривают не как признак незрелости, а как признак особой субпопуляции зрелых T–лимфоцитов (значительное количество таких T–клеток присутствует в печени). Среди T–лимфоцитов кожи высок процент активированных клеток (фенотип CD25, HLA–DR), а также клеток памяти (фенотип CD45R0). Характерным маркёром активированных T–клеток кожи является Аг CLA, а также b1 и b7-интегрины [98, 105]. Активированные CD4–клетки (T–хелперы) выделяют ряд цитокинов: ИЛ–2, ИФНg, TNFa и TNFb и др. Спектр гуморальных продуктов эпидермальных CD4–клеток свидетельствует о преобладании среди них Тh1, которые участвуют в развитии по преимуществу иммунных реакций клеточного типа. В то же время часть T–клеток вырабатывает цитокины «иммунного» Тh2–типа (ИЛ–4, ИЛ–5, ИЛ–13).

Рис. 40. Фенотипические варианты T–лимфоцитов кожи. В прямоугольниках — маркёры субпопуляций эпидермальных T–лимфоцитов; в скобках — их примерное содержание в эпидермисе.

Значительная часть T–клеток эпидермиса (около 10%) представлена клетками, экспрессирующими Рц gd–типа и содержащими на своей поверхности Е–кадгерин. Большая часть (85%) Tgd–клеток кожи лишена маркёров CD4 и CD8. 15% Tgd–клеток несут гомодимерную (aa) форму Аг CD8, что рассматривают как свидетельство экстратимического происхождения этих T–клеток [98, 526]. Обычно Tgd–клетки кожи обладают цитотоксической активностью, не требующей идентичности по генам MHC («неристриктированная цитотоксичность»). Они продуцируют ИФНg, усиливая экспрессию гена этого цитокина под влиянием ИЛ–12 и ИЛ–18 [543].

Предполагают, что эти клетки выполняют функцию иммунологического надзора, предотвращающего злокачественное перерождение эпителиальных клеток, а также внедрение в организм микробных клеток, несущих некоторые широко распространённые белки, такие как HSP. В последнее время этим клеткам всё более настойчиво приписывается функция регуляторных (супрессорных) клеток на основе данных, свидетельствующих об их способности сдерживать развитие кожного воспаления и даже лимфопролиферативных процессов [270].

У мышей (но не у человека) обнаружена особая разновидность дендритных клеток, которые несут на поверхности маркёр, свойственный T–клеткам и нервной ткани — Thy–1 [599]. Содержание их в эпидермисе составляет 0, 8–2%. Они лишены субпопуляционных gd–клеточных маркёров CD4 и CD8, активационных молекул, экспрессируют общий лимфоцитарный маркёр CD45, а также ганглиозид асиалоGМ1, характерный для NK и части незрелых тимоцитов. Эти клетки отвечают пролиферацией на действие T–клеточного митогена КонА, экспрессируя при этом Рц для ИЛ–2 (CD25).

gd–Рц Thy–1-дендритных клеток кожи обладают ограниченной гетерогенностью; они образованы почти исключительно продуктами семейств генов Vg3Vd1, характерных для ранних эмбриональных этапов перестройки соответствующих генов. Эти клетки — потомки ранних «эмигрантов», покидающих тимус на 16–17 сутки развития эмбриона [110]. Эмигрировавшие клетки экспрессируют b–цепь Рц для ИЛ–2 и дозревают в коже под действием ИЛ–15, секретируемого кератиноцитами. Функция этих клеток точно не установлена. Они не способны обеспечивать представление аллергена при контактной сенсибилизации, но обусловливают развитие при этом специфической супрессии. Значительная часть недендритных Tgd–лимфоцитов в эпидермисе мышей несет Рц типа Vg5Vd1, также характерный для раннего периода развития T–клеток в тимусе. Они появляются у бестимусных мышей nude после подсадки им тимуса. Полагают, что эти лимфоциты, как и Thy–1-дендритные клетки, покинув тимус в эмбриональном периоде, затем самоподдерживаются в эпидермисе кожи. Однако часть Vg5-T–клеток кожи экспрессируют Аг CD8aa, то есть образуются вне тимуса [155]. Эти клетки участвуют в развитии контактной гиперчувствительности. С возрастом в коже мышей нарастает численность третьей разновидности T–клеток, имеющих Рц типа Vg1Vd6, свойственного T–клеткам, созревающим вне тимуса (вероятно, в печени). Основным фактором роста кожных Tgd–клеток является ИЛ–7, который конститутивно вырабатывается кератиноцитами. Гиперпродукция ИЛ–7 вызывает чрезмерное накопление в коже T–лимфоцитов, в первую очередь Tgd–клеток, а также Tab–клеток с промежуточным уровнем экспрессии TCR [592]. Таким образом, значительная часть Tgd–клеток кожи мигрирует в нее из мест образования (не обязательно тимуса) на ранних этапах онтогенеза и затем их популяция самоподдерживается локально.

В противоположность этому, Tab–клетки большей частью поступают в кожу непрерывно. Особенно это относится к активированным T–клеткам и T–клеткам памяти [98]. Однако для миграции этих клеток в кожу необходимо наличие на их мембране молекул, обладающих сродством к определённым лигандам клеток кожи или к выделяемым ими хемокинам (рис. 41). Наиболее важная роль в этих процессах принадлежит Аг CLA. Этот Аг экспрессируется практически на всех T–клетках, мигрирующих в кожу, и лишь на части активированных T–клеток и на T–клетках памяти.CLA–модифицированный эпитоп лиганда P–селектина (присутствует в норме на T–клетках), который формируется при действии на него фукозилтрансферазы VII [118]. Её активность положительно регулируется на уровне транскрипции ИЛ–12 и отрицательно — ИЛ–4. CLA экспрессируется в процессе активации T–клеток на Тh1, продуцирующих ИФНg и на ЦТЛ–1; при действии моноклональных АТ к Аг CD3 — на Th2 и ЦТЛ–2. CLA распознаёт молекулы Е–селектина на поверхности эндотелиальных клеток сосудов кожи и кератиноцитов. Другая мембранная молекула T–клеток, мигрирующих в кожу — aЕb7-интегрин — распознаёт молекулу Е–кадгерина, локализующуюся на кератиноцитах и КЛ [102]. Среди b1-интегринов на эпидермальных T–клетках (как и на T–лимфоцитах крови) в наибольшем количестве представлен Аг VLA–4 (a4b1), распознающий молекулу VCAM–1 на поверхности эндотелиальных клеток сосудов кожи. Другой мембранный b1-интегрин эпидермальных T–клеток — VLA–3 (a3b1) — взаимодействует с ламинином 5 базальной мембраны и межклеточного матрикса. Роль b2-интегрина T–клеток, распознающего Рц ICAM–1 на поверхности эндотелиальных клеток и кератиноцитов, особенно важна для обеспечения притока CD4–клеток после действия ультрафиолета. В целом, все молекулы группы интегринов имеют отношение к миграции T–клеток в кожу. T–клетки, прошедшие созревание в тимусе и печени, отличаются по набору мембранных адгезивных молекул, определяющих пути их миграции: на первых присутствуют молекулы CD62L (L–селектин) и b2-интегрин LFA–1, на вторых — CD44, LFA–1 и его Рц CD54 (ICAM–1) [579].

Рис. 41. Молекулярные основы тропности T–лимфоцитов фенотипа CD4 к коже. Показаны мембранные Рц T–лимфоцитов, воспринимающие сигналы от хемокинов и цитокинов, секретируемых кератиноцитами (стрелки слева), и молекулы адгезии T–лимфоцитов, взаимодействующие с молекулами адгезии кератиноцитов; CXCR — Рц a-хемокинов (от CXC–chemokine Receptor); Я7-инт. Я7-интегрин; IP — белок, индуцируемый ИΗ Φ г (от — IFNг Inducible Protein); Mig — монокин, индуцированный ИΗ Φ γ (от — Monokine induced IFNy); MIP — макрофагальный воспалительный белок (от — Macrophage Inflammatory Protein); TARC — хемокин, регулируемый тимусом и процессами активации (от Thymus and Activation Regulated Chemokine); VCAM — молекула адгезии сосудистых клеток (от — Vascular Cell Adhesion Molecule).

Реакция эпидермотропных T–клеток на хемокины, продуцируемые в коже, связана с наличием на их поверхности соответствующих Рц. Так, T–клетки, мигрирующие в кожу, экспрессируют Рц хемокинов, среди которых наиболее важными, но не единственными, являются CCR4 и CCR10. Наиболее специфичным для кожных T–клеток является хемокиновые Рц CCR10 и CCR4. CCR10 распознаёт b–хемокин CCL27 (СТАС), который продуцируется кератиноцитами; он маркирует активированные T–клетки и T–клетки памяти Th1–типа [285]. Рц CCR4 также специфичен для T–клеток, мигрирующих в кожу; его экспрессируют СLА+-T–клетки типа Th2. Они мигрируют в кожу благодаря присутствию в ней хемокинов CCL17 (TARC) и CCL22 (MCD), вырабатываемых активированными кератиноцитами [229, 613]. Кроме того, миграции T–клеток в кожу способствуют b–хемокиновые Рц CCR5 (для MIP1a), CCR8 (для I–309) и CCR2 (для MCP–1), а также a–хемокиновый Рц CXCR3 (для хемокинов, индуцируемых ИФНg —IP-1, MIG и I–TAC) [347, 513, 554]. Однако эти Рц несут и T–клетки, мигрирующие в другие барьерные ткани [346]. Миграции Tgd–клеток в кожу способствует локальная выработка b–хемокина MCP–1, а также ТФРb1 По другим данным важную роль в эпидермотропизме T–клеток играет выработка кератиноцитамиb–хемокина IP–10 [513]. Наконец, CD4–T–лимфоциты привлекаются в кожу благодаря секреции кератиноцитами ИЛ–16.

Таким образом, в эпидермис избирательно мигрируют T–лимфоциты нескольких классов. Это клетки, несущие Рц gd–типа, формирующиеся в тимусе на ранних этапах эмбриогенеза, а также Tgd–клетки экстратимического происхождения. Среди Tab–лимфоцитов кожи преобладают активированные клетки и T–клетки памяти. Их эпидермотропность обусловлена экспрессией мембранных молекул (CLA, aЕb7-интегрин, тропных к лигандам кератиноцитов и КЛ), а также их способностью реагировать на b– и a–хемокины, выделяемые клетками кожи. Предполагается участие эпидермальных T–клеток в иммунном надзоре (в основном в качестве киллеров), а также в реализации процессов, требующих выделения цитокинов T–хелперами.


Поделиться с друзьями:

mylektsii.su - Мои Лекции - 2015-2024 год. (0.008 сек.)Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав Пожаловаться на материал