Пренатальные вирусные инфекции

7.5.1. Общие положения

Заболеваемость населения различными вирусными инфекциями неуклонно растет с каждым годом. Исключением не становятся и женщины в период беременности. При этом острые (первичные) вирусные инфекции могут приводить как к потере беременности, так и к рождению детей с различными нарушениями в развитии. Хронические (латентные инфекции), которые часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии, редко приводят к порокам развития плода, однако частота патологии беременности (синдром потери плода, ФПН, синдром задержки плода) коррелирует с таковой при острых вирусных заболеваниях. Причины этого кроются в способности вирусов поражать ткани плаценты с развитием эндотелиопатий и нарушением местного иммунитета.

Вирусы, поступившие в ранее неинфицированный организм, проникают внутрь клеток и начинают активно реплицироваться. Внутриклеточное проникновение вирусов обусловлено взаимодействием гликопротеидов вирусной оболочки с рецепторами клетки-мишени. В результате оболочка вируса сливается с клеточной мембраной — вирус «раздевается», и обнажившийся вирусный капсид проникает в клетку. В дальнейшем начинается процесс репликации ДНК или РНК вируса, результатом которого является формирование дочерних вирусных частиц. Последние, выходя из инфицированной клетки, «покрываются» внешней оболочкой. При этом внешняя оболочка вирионов образуется при участии клеточной мембраны поврежденной клетки. Дочерние вирионы, покинув инфицированную клетку, взаимодействуют с рецепторами соседних, еще неповрежденных клеток, повторяя описанный выше процесс.

Патоморфологические изменения при вирусной инфекции могут иметь различную степень выраженности и носят локальный или генерализованный характер. Необходимо отметить, что активность процессов репликации вируса, скорость распространения дочерних вирионов в организме, а значит, и выраженность воспалительных изменений, зависят от функционального состояния иммунной системы человека.

В формировании противовирусного иммунитета принимают участие как неспецифические факторы, так и специфические иммунные механизмы. Неспецифические факторы защиты — система интерферона, комплемента, «естественные киллеры» — на первых этапах инфекционного процесса замедляют скорость распространения возбудителя, а в дальнейшем потенцируют активность специфического иммунитета и препятствуют инфицированию непораженных клеток. Однако наиболее действенной защитой от вирусной инфекции является формирование специфического иммунитета: образование специфических антител и специфических клеток-киллеров (специфических антивирусных Т-лимфоцитов CD8).

Следует отметить, что цельные вирионы являются слабым сигналом для иммунной системы, так как при этом основной набор антигенов возбудителя «спрятан» под вирусной оболочкой. Более эффективно иммунная система распознает антигены вируса, «обнажающиеся» при его разрушении. Антигены возбудителя презентируются (представляются) иммунной системе только при содружественном взаимодействии факторов неспецифической защиты, в первую очередь фагоцитоза. В результате презентации лимфоцитам информации об антигенных особенностях возбудителя формируются клоны В-лимфоцитов (CD19), синтезирующие специфические антитела, и клоны специфических Т-лимфоцитов (CD8), цитотоксическая активность которых направлена против конкретных антигенов вируса.

Специфичный иммунный ответ при первичном контакте с большинством вирусов формируется в течение 14—28 дней. При повторном контакте организма с тем же штаммом вируса защитный уровень специфического иммунитета, как антительного, так и цитотоксического, формируется в более короткие сроки — до 7—14 дней.

Вирусы характеризуются значительным антигенным разнообразием. Поэтому при инфицировании серопозитивного человека другим штаммом возбудителя формирование специфического иммунитета против данного вируса будет происходить, как и при первичном контакте. Следует, правда, отметить, что наработанные ранее типо- и группоспецифические антитела к другим штаммам вируса будут сдерживать активную репликацию вируса. Однако действенная иммунная защита (достаточный уровень специфических антител и специфических клеток-киллеров) сформируется только к 14—28-му дню от момента инфицирования данным штаммом вируса.

Под воздействием «иммунологического пресса» одни вирусы элиминируются из организма, другие «прячутся» в клетках, так как внутриклеточное расположение защищает его от иммунного воздействия. При хронизации вирусной инфекции замедляются или полностью прекращаются процессы репликации — вирус «засыпает». При этом дальнейшее его распространение в организме прекращается или резко уменьшается. Этот период инфекционного процесса характеризуется состоянием латенции и/или персистенции вируса. Активизация возбудителя в последующем возможна только в тех случаях, когда снижается активность специфического иммунитета. При этом вполне вероятна индукция или усиление процессов репликации вируса и его дальнейшее распространение в организме.

Становление и развитие иммунной системы на начальных этапах онтогенеза человека происходит в условиях сложного динамического равновесия между процессами толерантности и стимуляции иммунитета плода собственными фетальными антигенами. Иммунологическая толерантность — невозможность организма вырабатывать иммунный ответ на строго определенный антиген при сохранении иммунологической реактивности к другим антигенам. Феномен внутриутробно индуцированной иммунологической толерантности к «своим» и «чужим» антигенам известен давно. Предполагается, что в некоторых случаях внутриутробного инфицирования иммунная система плода воспринимает антигенные детерминанты возбудителя как свои собственные, что сопровождается развитием к ним иммунологической толерантности. В то же время конкретные вопросы о возможности, вариантах и последствиях толерантности к возбудителям перинатальных инфекций находятся в стадии изучения.

Есть основания считать, что иммуноадаптивный период, т. е. период формирования толерантности к антигенам вирусов в процессе иммунологической реактивности, весьма длителен и продолжается также и в постнатальном периоде жизни ребенка. Этот факт подтверждает обнаружение у ряда детей антигенов вирусов без каких-либо показателей формирования специфического противовирусного антительного иммунитета. Подобные соотношения имеют место у 5— 15 % детей, обследуемых по поводу подозрения

на внутриутробную инфекцию. Недостаточность иммунного ответа констатируют и в случаях одновременной персистенции вируса с незначительной динамикой нарастания титра противовирусных антител.

У плодов и новорожденных процессы развития и созревания иммунной системы, характеризующиеся нелинейным, строго индивидуальным характером, находятся в состоянии функционального напряжения и легко могут нарушаться под действием различных средовых факторов. Это создает предпосылки для развития различных вторичных иммунодефицитных состояний, что в свою очередь может привести к реактивации латентно протекающей вирусной инфекции, приобретенной внутриутробно.

Таким образом, патологические изменения при вирусных инфекциях могут иметь различную степень выраженности и носить локальный или генерализованный характер. При этом выраженность и глубина воспалительных изменений зависят в первую очередь от функционального состояния иммунной системы инфицированного. Только когда вирусная инфекция протекает в условиях неадекватного иммунного ответа (у иммунодефицитных пациентов, у плодов и новорожденных), могут возникать генерализованные поражения с развитием интерстициального воспаления, васкулитов, острых дистрофических изменений и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях и органах.

В период беременности происходит физиологическая перестройка иммунитета — снижение функций клеточного звена и постепенное нарастание активности гуморального (поликлональная анамнестическая стимуляция). Физиологическая перестройка иммунитета в период беременности может способствовать более интенсивной репликации вирусов при первичной или при реактивации хронической вирусной инфекции.

Если серонегативная по данной инфекции беременная женщина инфицируется вирусом, то из-за транзиторных особенностей иммунитета в этом периоде возможна более активная репликация возбудителя. Отсутствие специфического гуморального иммунитета на начальных этапах заболевания и низкая функциональная активность клеточных иммунных механизмов не могут сдержать интенсивное размножение вируса. Активная репликация при этом сопровождается вирусемией. Вирусемия, особенно при состояниях, приводящих к нарушению фетоплацентарного барьера, способствует трансплацентарной передаче инфекции. Поступивший в организм плода вирус активно реплицируется и распространяется в организме, так как не встречает должного иммунного сопротивления. Последнее обусловлено, с одной стороны, отсутствием трансплацентарных специфических материнских антивирусных IgG (так как на ранних этапах заболевания мать продолжает оставаться серонегативной), а с другой — незрелостью иммунитета плода. Степень поражения плода при этом зависит от интенсивности размножения вируса и от периода гестации, в который происходит развитие инфекции. При этом возможны как минимальные проявления заболевания (бессимптомные, субклинические формы), так и тяжелые поражения — эмбрио- и фетопатии, генерализованные воспалительные изменения.

Вторичная инфекция (реактивация латентной вирусной инфекции или реинфекция новым штаммом вируса) в период беременности значительно реже приводит к ВУИ. Это объясняется тем, что репликация вируса при вторичной инфекции происходит в условиях «иммунологического пресса». Так как в организме серопозитивной женщины в момент заражения новым штаммом вируса имеются видо- и типоспецифические антивирусные антитела, то интенсивность вирусной репликации и степень вирусемии при этом существенно сдерживаются. Это и определяет значительно меньший риск передачи инфекции плоду при вторичной инфекции. В тех редких случаях, когда вторичная инфекция у беременных сопровождается внутриутробным инфицированием, заболевание у плода и новорожденного протекает легко, без клинической манифестации. Это связано с тем, что инфицированный плод одновременно с вирусом получает от серопозитивной матери и противовирусные IgG, которые препятствуют активной репликации вируса и ограничивают его распространение. Все это сдерживает интенсивность инфекционного процесса и способствует элиминации вируса из организма плода или переводит вирус в латентное состояние. Доказано, что тяжелые внутриутробные поражения крайне редко связаны с вторичной вирусной инфекцией. Считается, что латентное течение вирусной инфекции (отсутствие активной репликации вируса) в период беременности не сопровождается ВУИ.

В зависимости от сроков гестации, на которых произошло инфицирование вирусом, различают бластопатии, эмбриопатии и фетопатии. Следует отметить, что тератогенный эффект у различных вирусов выражен в различной степени (табл. 7.1).

Сложность ведения беременных пациенток с вирусными заболеваниями заключается в невозможности их этиотропного лечения. Большинство противовирусных препаратов и иммуномодуляторов противопоказаны во время беременности.

Вирусы обладают следующими особенностями:

▲ Инфицируют клетки (ткани, органы), не вызывая воспалительной реакции, так как проникают в геном хозяина, встраиваются в него и замирают до поры до времени, но могут и исчезнуть из организма.

Таблица 7.1. Характеристика внутриутробных поражений при вирусных инфекциях

▲ Способны к репликации.

▲ Могут нарушать специализацию клеток.

▲ Способны уклоняться от механизмов защиты путем точечной мутации или замены части структуры, ускользают от иммунного надзора матери и плода.

▲ Встраиваясь в геном клетки, вирусы не экспрессируют на мембране клетки свои антигены, и поэтому иммунная система не распознает их наличие.

▲ Подавляют продукцию интерферона и цитокинов.

▲ Усиливают молекулярную мимикрию.

▲ Поражают головной мозг плода.

Диагностика. Алгоритм обследования как при первичной (острой), так и при хронической (латентной) вирусной инфекции заключается в следующем.

На первом этапе обследования беременной с вирусной инфекцией двукратно определяют титры IgM и IgG в крови больной, что позволяет диагностировать инфекцию и провести дифференциальную диагностику между первичной и повторной инфекцией. Серологические тесты являются наиболее точными, так как при многих, особенно латентных вирусных инфекциях, вирусологические методы диагностики оказываются неэффективными или же диагностика бывает затруднена в результате технологических сложностей выращивания вируса на культуральных средах.

Серологическая диагностика первичной вирусной инфекции основывается на выявлении сероконверсии (появлении специфичных IgM и IgG) или четырехкратном приросте специфических IgG в парных сыворотках с интервалом в 3— 4 нед. Выявление IgA не является диагностически значимым, так как при некоторых инфекциях (краснуха) они появляются при первичном инфицировании, тогда как при других (ЦМВ-инфекция) они выявляются далеко не всегда.

Диагностика вирусных инфекций всегда должна проводиться на основании исследования парных сывороток с интервалом в несколько недель. При однократном исследовании не всегда возможно дифференцировать первичную инфекцию от вторичной, так как выявление специфических IgM возможно при:

• рецидивирующих латентных инфекциях с большим интервалом ремиссии;

• различных перекрестных реакциях с другими инфекциями (как в случае ВПГ- и ЦМВ-инфекций, краснухи);

• неспецифической поликлональной активации иммунной системы;

• сохранении IgM в крови на протяжении месяцев и даже лет после перенесенной первичной инфекции.

Еще одним важным серологическим тестом для дифференциальной диагностики первичной или хронической инфекции является определение не только титра IgG, но и степени активности антител. При развитии острой инфекции степень активности увеличивается в несколько раз при исследовании парных сывороток с интервалом в несколько недель. При этом у вирусных инфекций скорость созревания антител различная: например, в случае ЦМВ-инфекции активность антител достигает максимума в течение нескольких месяцев, а при краснухе этот период занимает интервал меньше одного месяца.

При установлении диагноза острой вирусной инфекции тактика ведения больной будет зависеть от вида инфекции, срока беременности, других сопутствующих вирусных инфекций, течения беременности и состояния беременной.

В некоторых случаях для подтверждения инфицирования плода рекомендуется проведение амниоцентеза. Также инфицирование плода может быть подтверждено с помощью обнаружения специфических IgM при проведении кордоцентеза. Проведение кордоцентеза возможно лишь после 22 нед гестации и показано в основном при подозрении на внутриутробную краснуху через 6 нед после сероконверсии у матери. Специфичность этого исследования при краснухе составляет 100 %, при других вирусных инфекциях значимость его не столь высока, и специфичность составляет около 50—60 %.

В случае установления диагноза вторичной (патентной) вирусной инфекции риск ВУИ плода при многих инфекциях невелик, а в случае его передачи плоду процент внутриутробного поражения плода также низок. Главной проблемой при хронических вирусных инфекциях становится поражение фетоплацентарного комплекса с нарушением иммунологической и реологической функций плаценты. Поэтому ведение таких пациенток должно быть направлено на оптимизацию функционирования фетоплацентарной системы и на профилактику угрозы прерывания беременности.

Ведение беременных с вирусной инфекцией в I триместре:

▲ Обследование на ВИЧ, HBsAg, HCV, IgM и IgG к ВПГ, IgM и IgG к ЦМВ, IgG к вирусу краснухи.

▲ Обследование партнера на ВИЧ, HBsAg, HCV, IgM и IgG к ВПГ, IgM и IgG к ЦМВ с целью определения дискордантных пар.

▲ При HBsAg-носительстве, HCV-носительстве рекомендовано проведение анализов на все маркеры вирусных гепатитов, а также и печеночных проб.

▲ В случае развития угрозы самопроизвольного выкидыша показана соответствующая гормональная сохраняющая терапия (эстрофем/микрофоллин; дюфастон/утрожестан; дексаметазон/преднизолон).

▲ При развитии острой инфекции или активации хронической латентной инфекции с выраженным приростом титра антител (более чем в 3—4 раза) показано введение препаратов иммуноглобулина: поливалентного иммуноглобулина для внутривенного введения или специфических (цитотект, варитект, антикраснушный, противокоревой, антигриппозный иммуноглобулины, гепатект и т. д.).

▲ При заболевании краснухой рекомендовано прерывание беременности.

Ведение беременных с вирусной инфекцией во II триместре:

▲ Обследование на ВИЧ, HBsAg, HCV, IgM и IgG к ВПГ, IgM и IgG к ЦМВ, IgG к вирусу краснухи.

▲ При HBsAg-носительстве, HCV-носительстве рекомендовано проведение анализов на все маркеры вирусных гепатитов и исследование печеночных проб.

▲ При угрозе позднего самопроизвольного выкидыша показана терапия по общепринятой методике.

▲ При остром инфицировании беременной или реактивации хронической латентной инфекции, признаков внутриутробного инфицирования — введение специфических (цитотект, варитект, антикраснушный, противокоревой, антигриппозный иммуноглобулины, гепатотект), с 20 нед применяют свечи «виферон-1».

▲ При острой ВПГ-инфекции, ЦМВ-инфекции, VVZ-инфекции возможно применение ацикловира.

▲ При подозрении на внутриутробное инфицирование при ЦМВ-инфекции, WZ-инфекции, парвовирусной инфекции рекомендован амниоцентез и кордоцентез для подтверждения инфицирования плода.

▲ При внутриутробном инфицировании парвовирусной инфекцией и развитии гемолитической болезни плода показана внутриутробная трансфузия.

▲ При выявлении пороков развития плода должно быть предложено прерывание беременности.

▲ При заболевании краснухой до 16 нед может быть предложено прерывание беременности.

▲ В 14—16 нед следует провести курс профилактики развития фетоплацентарной недостаточности (антиагреганты — трентал, курантил; актовегин, витамины, эссенциале, Магне В₆).

Ведение беременных с вирусной инфекцией в III триместре:

▲ Обследование на ВИЧ, HBsAg, HCV, IgM и IgG к ВПГ, IgM и IgG к ЦМВ.

▲ При HBsAg-носительстве, HCV-носительстве рекомендовано обследование на все маркеры вирусных гепатитов и исследование печеночных проб.

▲ В случае развития угрозы преждевременных родов показана сохраняющая терапия (токолитики, препараты магния).

▲ В случае развития острой инфекции или активации хронической латентной инфекции, признаков внутриутробного инфицирования рекомендуется введение препаратов иммуноглобулина, применение свечей «виферон-2», КИП-ферон.

▲ В случае острой ВПГ-инфекции, ЦМВ-инфекции, инфекции целесообразно применение ацикловира.

▲ Следует проводить курсы профилактики/лечения фетоплацентарной недостаточности (антиагреганты — трентал, курантил; антикоагулянты — фраксипарин; актовегин, витамины, эссенциале, Магне В₆).

▲ В случае генитального герпеса за 2—3 нед до предполагаемых родов необходимо провести супрессивную терапию ацикловиром, накануне родов — мазок на ВПГ методом ПЦР из шеечного канала для решения вопроса о методе родоразрешения.

Общие принципы ведения родов у пациенток с вирусными инфекциями:

▲ При генитальном герпесе, ЦМВ-инфекции, гепатите В, гепатите С, ВИЧ-инфекции следует по возможности предотвратить проведение любых акушерских операций, травмирующих кожу плода.

▲ При генитальном герпесе, ЦМВ-инфекции, гепатите В, гепатите С, ВИЧ-инфекции по возможности необходимо уменьшить продолжительность безводного промежутка менее 6 ч.

Кесарево сечение показано при генитальном герпесе (в случае первичного инфицирования на последнем месяце беременности, высыпаний генитального герпеса или выделения ВПГ из канала шейки матки накануне родов и резистентности к ацикловиру), при ВИЧ-инфекции (в случае, если женщина не принимала зидовудин во время беременности).

▲ Необходимо проводить профилактику кровотечения при развитии ДВС-синдрома (особенно в случае гепатита В и гепатита С).

▲ Исследование пуповинной крови плода показано:

• при генитальном герпесе на IgM и IgG к ВПГ и антиген ВПГ;

• при ЦМВ-инфекции на IgM и IgG к ЦМВ и антиген ЦМВ также исследуются слюна и моча новорожденного на антиген ЦМВ;

• при развитии ветряной оспы в последнюю неделю перед родами — на IgM и IgG к WZ и антиген WZ;

• при гепатите В на маркеры HBV;

• при гепатите С на маркеры HCV;

• при ВИЧ-инфекции на маркеры ВИЧ.

Общие принципы ведения послеродового периода у пациенток с различными вирусными инфекциями:

▲ Рассмотреть необходимость назначения антибиотиков широкого спектра действия в профилактических дозах в течение 3—7 дней с целью профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в послеродовом периоде.

▲ Новорожденным от матерей с гепатитом В сразу после родов вводится гепатект и проводится вакцинация против гепатита В в первые 12 ч жизни.

▲ Новорожденным от матерей, заболевших ветряной оспой в последние 10 дней перед родами, вводится варицеллон внутримышечно или варитект внутривенно, ребенок изолируется на период карантина.

▲ Новорожденным от матерей, заболевших корью перед родами, вводится противокоревой иммуноглобулин, ребенок изолируется от матери на период карантина.

▲ Запретить грудное вскармливание матерям с ВИЧ-инфекцией в случае, если ребенок интактен, с гепатитом В случае, если ребенок не привит.

Показания к прерыванию беременности при вирусном инфицировании:

▲ Абсолютные показания к прерыванию беременности при вирусных инфекциях.

• краснуха до 16 нед беременности;

• развитие у беременной тяжелых форм хронического активного гепатита или цирроза печени при гепатитах В и С;

• наличие тяжелых отечных форм гемолитической болезни плода при парвовирусной В19-инфекции;

• возникновение у беременной тяжелых форм WZ-пневмонии.

▲ Относительные показания к прерыванию беременности при вирусных инфекциях.

• первичный генитальный герпес на ранних сроках беременности;

• первичная ЦМВ-инфекция на ранних сроках беременности;

• ВИЧ-инфекция;

• ветряная оспа в первые 20 нед беременности.

Профилактика вирусных инфекций во время беременности. В зависимости от наличия факторов риска у женщин, планирующих беременность, возможно использование следующих вакцин:

1) WZ-вакцина для не болевших ветряной оспой;

2) вакцина от гепатита В;

3) вакцина от краснухи для не болевших краснухой;

4) вакцина от кори и паротита для не болевших этими заболеваниями;

5) вакцина от гриппа в осенне-зимний период;

6) вакцина от полиомиелита при поездках в эндемичные зоны в случае, если последняя вакцинация проводилась более 10 лет назад;

7) вакцина против ВПГ при наличии тяжелых форм генитального герпеса.

При случайной вакцинации на ранних сроках беременности живыми аттенуированными вакцинами это не является показанием для ее прерывания.