Антисекреторные средства

Подразделяют на следующие группы:

• Блокаторы гистамыновых Н₂-рецепторов

Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин

· Блокаторы Н⁺К⁺-АТФазы Омепразол (Омез, Лосек), лансопразол

· М-холиноблокаторы

а) неселективные М-холиноблокаторы
Атропин, метацин, платифиллин

б) селективные М-холиноблокаторы
Пирензепин (Гастроцепин)

Блокаторы гистамыновых Н₂-рецепторов

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов — одна из наиболее эффективных и часто применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выражен­ное антисекреторное действие — снижают базальную (в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тор­мозят выработку пепсина.

Циметидин - блокатор гистаминовых Н₂-рецепторовIпоколения. Эффек­тивен при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кис­лотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность ле­чения 4—8 нед), применяется редко.

Побочные эффекты: галакторея (у женщин), импотенция и гинекомастия (у мужчин), диарея, нарушения функции печени и почек. Циметидин - ингибитор микросомального окисления, угнетает активность цитохрома Р-450. Резкая от­мена препарата приводит к «синдрому отмены» — рецидиву язвенной болезни.

Ранитидин - блокатор гистаминовых Н₂-рецепторовIIпоколения; как ан­тисекреторное средство эффективнее циметидина, действует более продолжитель­но (10—12 ч), поэтому принимается 2 раза в день. Практически не вызывает по­бочных эффектов (возможны головная боль, запор), не угнетает микросомальных ферментов печени.

Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера-Эллисона), гиперацидные состояния.

Противопоказания: гиперчувствительность, острая порфирия.

Фамотидин — блокатор гистаминовых Н₂-рецепторовIIIпоколения. При обострении язвенной болезни может назначаться 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносится, реже вызывает побочные эффекты. Проти­вопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.

Низатидин - блокатор гистаминовых Н₂-рецепторовIVпоколения и р о к -сатидин - Н₂-гистаминоблокаторVпоколения, которые являются средства-

ми, практически лишенными побочных эффектов. Кроме того, они стимулируют выработку защитной слизи, нормализуют моторную функцию ЖКТ.

Блокаторы Н, К⁺-АТФазы

Н⁺/К⁺-АТФаза (протоновый насос) является основным ферментом, обеспе­чивающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка. Этот связанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия. Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы кон­тролируется некоторыми медиаторами — гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. ЗОЛ).

Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соля­ной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время блока­торы протонового насоса ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.

Омепразол - производное бензимидазола, эффективно подавляющее сек­рецию соляной кислоты за счет необратимой блокады Н⁺/К⁺-АТФазы париеталь­ных клеток желудка. Однократный прием препарата приводит к угнетению сек­реции более чем на 90% в течение 24 ч.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома Р-450, воз­можность развития атрофии слизистой оболочки желудка.

Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секре­ция гастрина и может развиться гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток

желудка (у 10-20% больных), препарат назначают только при обострении язвен­ной болезни (не более 4—8 нед).

Лансопразол обладает сходными с омепразолом свойствами. Учитывая, что в возникновении язвы желудка существенное значение имеет инфицирова­ние Helicobacter pylori, блокаторы Н⁺/К⁺-АТФазы комбинируют с антибактери­альными средствами (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на па­риетальные клетки слизистой оболочки желудка и энтерохромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных клеток. В связи с этим М-холи­ноблокаторы снижают секрецию соляной кислоты.

Неселективные М-холиноблокаторы в дозах, в которых угнетают секрецию НС1, вызывают сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардию и поэтому в настоящее время при язвенной болезни применяются редко.

Пирензепин избирательно блокирует М, -холинорецепторы энтерохромаф-финоподобных клеток, расположенных в стенке желудка. Энтерохромаффино­подобные клетки выделяют гистамин, который стимулирует гистаминовые рецеп­торы париетальных клеток. Таким образом, блокада М, -рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток приводит к угнетению секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистагематические барьеры и прак­тически лишен побочных эффектов, типичных для холиноблокаторов (возможна сухость во рту).

61.ИНГИБИТОРЫПРОТОН. ПОМПЫ

нгибиторы протонной помпы (ИПП) – класс антисекреторных лекарственных препаратов, производных бензимидазола, образующих ковалентные связи с молекулой (H ⁺ , K ⁺ )-АТФазы париетальной клетки, что приводит к прекращению переноса ионов водорода в просвет желез желудка.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных ЛС. Применение этих препаратов значительно улучшает прогноз при заболеваниях, обусловленных избыточной продукцией кислоты в желудке (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона, НПВС-гастропатия, функциональная диспепсия). Все ИПП являются производными бензимидазола, отличающимися друг от друга структурой радикалов. Для них характерен одинаковый механизм действия. Различия относятся преимущественно к фармакокинетике.

Механизм действия

ИПП являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости от молекулы-мишени – протонной помпы, где происходит их протонирование и превращение в активную форму – тетрациклический сульфенамид. Для активации бензимидазолов необходимы кислые значения pH. Угнетение (H ⁺ , K ⁺ )-АТФазы ИПП необратимо. Для того, чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты, необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от связи с ИПП.
Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Поскольку синтез (H ⁺ , K⁺ )-АТФазы происходит довольно медленно (половина молекул обновляется за 30-48 ч), продукция кислоты подавляется на длительное время. При первом приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторного эффекта, так как в этом случае ингибируются не все молекулы (H ⁺ , K ⁺ )-АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране. Полностью антисекреторный эффект реализуется, когда поступающие из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с последующ

Антисекреторный эффект

Антисекреторная активность ИПП определяется:
1. количеством молекул активной (H ⁺ , K ⁺ )-АТФазы, скоростью их обновления;
2. площадью под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC – area under curve), которая в свою очередь зависит от биодоступности и дозы препарата.
При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции. При повторном приеме ИПП происходит нарастание антисекреторного эффекта в течение четырех дней со стабилизацией на пятый день. При этом наблюдается существенное повышение внутрижелудочного pH на протяжении суток.
ИПП превосходят по силе и продолжительности антисекре

Фармакокинетика

После приема внутрь ИПП всасываются в тонкой кишке и до поступления в общий кровоток подвергаются метаболизму в печени. Метаболиты выводятся с мочой и калом (примерно в пропорции 4: 1).
ИПП распределяются главным образом внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. ИПП избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где концентрация активного вещества в 1000 раз выше, чем в крови.
Показатели фармакокинетики ИПП

§ Противопоказания и предостережения

1. Беременность
2. Гиперчувствительность к ИПП.
3. Кормление грудью.
4. Возраст до 14 лет.
До начала терапии следует исключить злокачественное новообразование, так как ИПП маскируют симптоматику рака желудка и затрудняют постановку диагноза.
Беременность. У ограниченного числа беременных женщин с тяжелым рефлюкс-эзофагитом поддерживающая терапия омепразолом не оказывала каких-либо отрицательных влияний на плод.
Гериатрия. Коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы не требуется, хотя при печеночной недостаточности замедляется метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола.
Нарушение функции почек. Коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты

Побочные эффекты ИПП развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер.
ИПП вызывают обратимую гипергастринемию.
Применение ИПП не сопряжено с повышенным риском атрофического гастрита, кишечной метаплазии и аденокарциномы желудка.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания
Кожа:
1. токсический эпидермальный некролиз;
2. синдром Стивенса-Джонсона;
3. многоформная эритема;
4. ангионевротический отек;
5. крапивница.
Желудочно-кишечный тракт – синдром избыточного роста бактерий.
Кровь:
1. анемия;
2. агранулоцитоз;
3. гемолитическая анемия;
4. лейкоцитоз;
5. нейтропения;
6. панцитопения;
7. тромбоцитопения;
8. протеинурия.
ЦНС – депрессия.
Мочеполовая система:
1. гематурия;
2. протеинурия;
3. инфекции мочевыводящих путей.
Печень:
1. повышение уровня аминотрансфераз;
2. очень редко – лекарственный гепатит, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия.
Другие:
1. боль в груди;
2. бронхоспазм;
3. нарушение зрения;
4. периферические отеки.
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются в течение длительного времени
Кожа:
1.сыпь;
2. зуд.
Желудочно-кишечный тракт:
1. сухость во рту;
2. диарея;
3. запор;
4. боли в животе;
5. тошнота;
6. рвота;
7. метеоризм;
8. отрыжка.
ЦНС:
1. головная боль;
2. головокружение;
3. сонливость.
Другие:
-миалгия;
1. артралгия;

62. БЛОКАТОРЫ Н2 ГИСТАМИН. РЕЦЕПТОРОВ

эту группу входят препараты ранитидин (Гистак, Зантак, Ранисан, Ранитидин), фамотидин (Гастросидин, Квамател, Ульфамид, Фамотидин), циметидин.

§ Механизм действия

Препараты этой группы блокируют Н ₂ -гистаминовые рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка и оказывают противоязвенное действие.

Стимуляция Н ₂ -гистаминовых рецепторов сопровождается усилением секреции желудочного сока, что обусловлено повышением внутриклеточного цАМФ под влиянием гистамина.

На фоне применения блокаторов H ₂ -гистаминовых рецепторов наблюдается снижение секреции желудочного сока.

Ранитидин подавляет базальную и стимулированную гистамином, гастрином и ацетилхолином (в меньшей степени) секрецию соляной кислоты. Способствует увеличению рН желудочного содержимого, снижает активность пепсина. Продолжительность действия препарата при однократном приеме - около 12 ч.

Фамотидин тормозит базальную и стимулированную продукцию соляной кислоты гистамином, гастрином, ацетилхолином. Снижает активность пепсина.

Циметидин ингибирует гистамин-опосредованную и базальную секрецию соляной кислоты и незначительно влияет на карбахолиновую продукцию. Тормозит секрецию пепсина. После приема внутрь терапевтическое действие развивается через 1 ч. и продолжается в течение 4-5 ч.

§ Фармакокинетика

Ранитидин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается через 2–3 ч после приема дозы 150 мг. Биодоступность препарата — около 50% из-за эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Связывание с белками плазмы — 15%. Проходит через плацентарный барьер. Объем распределения препарата — около 1, 4 л/кг. Период полувыведения — 2–3 ч.

Фамотидин хорошо абсорбируется в ЖКТ. Максимальный уровень препарата в плазме крови определяется через 2 ч. после перорального приема. Связывание с белками плазмы крови около 20%. Незначительное количество препарата метаболизируется в печени. Большая часть выделяется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения от 2, 5 до 4 ч.

После приема внутрь циметидин быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - около 60%. Период полувыведения препарата составляет около 2 ч. Связывание с белками плазмы - примерно 20-25%. В основном выводится с мочой в неизмененном виде (60-80%), частично метаболизируется в печени. Циметидин проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко.

§ Место в терапии

§ Профилактика и лечение язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

§ Синдром Золлингера-Эллисона.

§ Эрозивный рефлюкс-эзофагит.

§ Профилактика послеоперационных язв.

§ Язвенные поражения ЖКТ, связанные с применением нестероидных противовоспалительных средств.

§ Противопоказания

§ Гиперчувствительность.

§ Беременность.

§ Лактация.

С осторожностью препараты этой группы назначаются в следующих клинических ситуациях:

§ Печеночная недостаточность.

§ Почечная недостаточность.

§ Детский возраст.

§ Побочные эффекты

§ Со стороны ЦНС:

§ Головная боль.

§ Головокружение.

§ Чувство усталости.

§ Со стороны ЖКТ:

§ Сухость во рту.

§ Потеря аппетита.

§ Рвота.

§ Боли в животе.

§ Метеоризм.

§ Запор.

§ Диарея.

§ Повышение активности печеночных трансаминаз.

§ Острый панкреатит.

§ Со стороны сердечно-сосудистой системы:

§ Брадикардия.

§ Снижение АД.

§ Атриовентрикулярная блокада.

§ Со стороны системы кроветворения:

§ Тромбоцитопения.

§ Лейкопения.

§ Панцитопения.

§ Аллергические реакции:

§ Кожная сыпь.

§ Зуд.

§ Ангионевротический отек.

§ Анафилактический шок.

§ Со стороны органов чувств:

§ Парез аккомодации.

§ Нечеткость зрительного восприятия.

§ Со стороны репродуктивной системы:

§ Гинекомастия.

§ Аменорея.

§ Снижение либидо.

§ Импотенция.

§ Прочие:

§ Алопеция.

§ Меры предосторожности

§ Взаимодействия

При одновременном применении блокаторов H ₂ -гистаминовых рецепторов с другими лекарственными средствами возможны следующие реакции:

§ С антацидами – замедление абсорбции блокаторов H ₂ -гистаминовых рецепторов.

§ С антикоагулянтами непрямого действия, трициклическими антидепрессантами – угнетение метаболизма эти препаратов.

§ С миелодепрессантами – повышение риска развития нейтропении.

§ С опиатными анальгетиками - угнетение их метаболизма, повышение плазменных концентраций этих препаратов.

§ С бензодиазепинами - угнетение их метаболизма и повышение плазменных концентраций этих препаратов.

§ С амиодароном, прокаинамидом, хинидином – повышение плазменных концентраций указанных препаратов.

§ С эритромицином - повышение плазменных концентраций этого препарата с увеличением риска его токсичности.

63. АНТАЦИДЫ

Антацидные средства (antacida; греч. anti- против + лат. acidumкислота) — лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного содержимого путем нейтрализации или адсорбции соляной кислоты желудочного сока.

Механизм действия антацидных средств заключается главным образом в химической нейтрализации соляной кислоты, содержащейся в желудочном соке. В действии ряда антацидных средств (алюминия гидрат окиси, магния трисиликат) существенную роль играет адсорбция кислот.

Для наглядности и простоты предлагаем вашему вниманию небольшую табличку. Как она показывает, существует две группы «борцов с кислотой». Первая в настоящее время используется всё реже из-за избытка побочных негативных проявлений.

В пользу невсасывающихся препаратов следует также сказать, что они имеют хорошие обволакивающие свойства, связывают не только HCl, но и желчные кислоты. Если вам нужно выбрать лекарство помощнее, из популярных средств подойдёт «Алмагель». В не слишком серьёзных случаях будет достаточно «Маалокса».

На начальных стадиях заболевания антациды могут использоваться как основная ударная сила. В комплексе со спазмолитиками перечисленные лекарства хорошо ослабляют боли в периоды обострений хронических заболеваний.

Перечислим основные показания к применению:

• различные виды гастритов с повышенной секрецией;
• рефлюксное воспаление;
• язвенная болезнь желудка и кишечника;
• функциональная диспепсия,
• хронические заболевания поджелудочной железы;
• синдром Золлингера-Эллисона.

«Маалокс» часто рекомендуют для устранения симптома изжоги.

Противопоказаний мало. Надо иметь в виду только то, что препараты с алюминием запрещены пациентам, страдающим почечной недостаточностью.

Препараты выпускаются, что очень удобно, в разных формах — таблетки, драже, суспензия, гели.

Правила приёма и дозировки определяются особенностями болезни. Обычно лекарства рекомендуется пить до еды или сразу после еды.

Побочное действие у разных А. с. проявляется неодинаково. натрия гидрокарбонат и магния карбонат основной могут вызывать алкалоз. Длительное применение больших доз карбоната кальция на фоне преимущественно молочной диеты может приводить (особенно у больных с частой рвотой) к развитию так называемого молочно-щелочного синдрома, характеризующегося гиперкальциемией, азотемией, нефрокальцинозом и алкалозом. при длительном применении алюминия гидроокиси,

могут отмечаться гипофосфатемия, гипофосфатурия и гиперкальциурия, а также остеомаляция и остеопороз; эти нарушения обмена фосфатов сопровождаются расстройствами аппетита вплоть до анорексии, появлением болей в костях, общей и мышечной слабостью.

Противопоказания к применению А. с.: алкалоз; для препаратов алюминия — почечная недостаточность.

формы выпуска и разовые дозы основных А. с. и их комбинированных препаратов приводятся ниже.

Аламаг (алмол) — суспензия для приема внутрь во флаконах, содержащая в 5 мл 225 мг альгельдрата (алюминия гидроокиси) и 200 мг магния гидроксида. Разовая доза для взрослых — 1 чайн. л. суспензии.

Алмагель — гель во флаконах по 170 мл, в 5 мл которого содержатся 4, 75 мл альгельдрата и 0, 1 г магния окиси с добавлением D-сорбита.препарат «алмагель-А» дополнительно в каждых 5 мл содержит 0, 1 г анестезина. Разовая доза для взрослых составляет 1—2 чайн. л.; для детей от 10 до 15 лет — ¹/₂, а в возрасте до 10 лет — ¹/₃ дозы взрослого.

Альгельдрат (алюминия гидроокись, алюминия гидроксид, рокжель) — таблетки по 0, 5 г; суспензия для приема внутрь в пакетиках по 8, 08 г. Разовая доза для взрослых — 1 таблетка или 1 пакетик суспензии.

альфогель — гель алюминия фосфата для приема внутрь в пакетиках по 8, 8 г. Разовая доза для взрослых 1 пакетик.

алюмаг — таблетки, содержащие альгельдрат (200 мг) и магния гидроксид (200 мг). Разовая доза для взрослых — 1 таблетка.

анацид — суспензия для приема внутрь в пакетиках по 5 мл, содержащих альгельдрат (250 мг) и магния гидроксид (250 мг). Разовая доза для взрослых 1—2 пакетика.

гастерин — гель для приема внутрь в пакетиках по 16 г, содержащих по 1, 2 г коллоидного алюминия фосфата.

Разовая доза для взрослых 1—2 пакетика.

Кальция карбонат осажденный (мел осажденный) — порошок. Взрослым внутрь назначают в разовой дозе 0, 25 —1 г.

маалокс — таблетки жевательные, содержащие по 400 мг альгельдрата и магния гидроксида; суспензия для приема внутрь во флаконах по 250 мл (содержащая в 100 мл 3, 49 г альгельдрата и 3, 99 г магния гидроксида) и в пакетиках по 15 мл (523, 5 мг альгельдрата и 598, 5 мг магния гидроксида). Разовая доза для взрослых 1—2 таблетки либо 1 стол. л. (15 мл), или 1 пакетик суспензии.

Магния карбонат основной (магнезия белая) — порошок, таблетки, содержащие магния карбоната основного и натрия гидрокарбоната по 0, 5 г. Разовая доза внутрь взрослым 1—3 г, детям до 1 года — 0, 5 г, от 2 до 5 лет — 1—1, 5 г, от 6 до 12 лет — 1—2 г. Входит в состав таблеток «Викалин» и «Викаир».

Магния окись (магнезия жженая) — порошок, таблетки по 0, 5 г. Взрослым внутрь назначают по 0, 25—1 г на прием.

Натрия гидрокарбонат — порошок, таблетки по 0, 3 и 0, 5 г. Взрослым внутрь назначают по 0, 5—1 г на прием, детям в зависимости от возраста по 0, 1—0, 75 г на прием.

фосфалюгель — коллоидный гель для приема внутрь в пакетиках по 16 г, содержащих алюминия фосфат (около 23%), а также гели пектина и агар-агара, которые дополняют антисептический защитный слой в желудочно-кишечном тракте (адсорбция микробов и токсинов) и нормализуют пассаж по кишечнику. Применяют по 1—2 пакетика 2—3 раза в сутки: при гастрите, диспепсии — до еды; при язвенной болезни — через 1—2 ч после еды и немедленно при боли; при рефлюкс-эзофагите — сразу после еды и на ночь; при дисфункции толстого кишечника — утром натощак и на ночь.

64. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ