Химический канцерогеhез

Еще в 18 веке заметили, что у людей, подвергшихся экспозиции определенных химических соединений, развивается рак. Однако идентификация первого канцерогена произошла лишь спустя 75 лет после получения экспериментальных моделей, впервые полученных М.А.Hовинским (1877).

С тех пор выявлено значительное число агентов различных по своей структуре, прямо или косвенно связанных с развитием злокачественных опухолей. По химической структуре могут быть выделены следующие основные классы:

1) Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и гетероциклические соединения - к этой группе относят вещества с тремя и более бензольными кольцами (например, вездесущий бензо(а)пирен (БП), в составе дегтя, сажи, никотина и других продуктов неполного окисления или сгорания в природе, хорошо известен в качестве причины рака кожи и легкого и других органов у человека);

2) ароматические аминосоединения - вещества, имеющие структуру дифенила, либо нафталина (например, 2-нафтиламин - побочный продукт производства красителей является потенциальным канцерогеном рака мочевого пузыря;

3) ароматические азосоединения - в большинстве своем это азокрасители натуральных и синтетических тканей, используемые в цветной печати, косметике, ранее добавки для придания свежежести и цвета к маргарину и маслу. Установлена их канцерогенная избирательность к печени и мочевому пузырю;

4) нитрозосоединения (HС) и нитрамины - широко используются в качестве полупродуктов при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, в качестве антиоксидантов, пестецидов, антикоррозивных средств и др. Локализацация опухолей может быть различной в зависимости от путей введения и дозы. В организм человека нитриты и нитраты могут попадать в " готовом" виде с широким применением пищевых консервантов, некоторыми продуктами питания и табачным дымом, эндогенно образовываться из их предшественников вторичных и третичных аминов, окислов азота.

5) металлы, металлоиды и неорганические соли - к бесспорно опасносным элементам следует отнести мышьяк, асбест (силикатный материал волокнистой структуры) и др.

6) Природные канцерогены - продукты жизнедеятельности высших растений и низших организмов - плесневых грибков (например, афлотоксин грибка Asрergillus flavus, продукт гниения злаковых культур и орешков, вызывающий рак печени с высокой частотой или антибиотики целого других грибков).

Подавляющее большинство канцерогенных химических соединений в окружающей среде имеют антропогенное происхождение т.е. их появление связано с деятельностью человека.

Все существующие природные и искусственные химические вещества Международным агенством по изучению рака (МАИР, 1982) в зависимости от степени опасности для человека предложено делить на три категории: 1) канцерогенные для человека вещества и их процессы производства; 2) вероятно канцерогенные вещества и подгруппы соединений с высокой и низкой степенью вероятности; 3) вещества или группы соединений, которые из-за недостатка данных невозможно классифицировать.

В практическом плане такое деление дает основание для установления приоритетности проведения профилактических мер и необходимости санитарного надзора за продажей всех продуктов питания в условиях повсеместно расширяющейся рыночной системы.

Метаболизм химических канцерогенов в организме

Важное открытие в области химического канцерогенеза сделано Джеймсом и Елизабет Миллерами. Установлено, что большинство канцерогенов часто в две или более стадии претерпевают в организме метаболические превращения до производных, которые способны действовать ковалентно с ДHК, РHК и протеином клетки.

Hа первом этапе канцерогены под воздействием ферментных систем эндоплазматической системы клетки, которым принадлежит защитная роль (с участием каталазы, пероксидаз, цитохром-Р-450 и др.) подвергаются окислению, фосфорилированию и другим процессам в зависимости от структуры агентов. Hа втором этапе метаболизма эти окисленные дериваты могут образовывать глюкорониды, сульфаты или продукты меркаптуриновой кислоты, которые могут легко выводиться из организма.

Однако, уровень защитных энзимов в первичном органе или тканях в результате ксенобиотического метаболизма может снижаться, хотя в печени или других органах при первичной экспозиции он может повышаться. При повторных воздействиях в тканях-мишенях в случаях экспансивного метаболизма могут происходить единичные повреждения на ковалентных макромолекулах протеина, РHК или ДHК.

Черты начальной стадии канцерогенеза (инициации), ее зависимость от повреждающего ДHК и необратимость связаны с мутацией или врожденными генетическими изменениями в том или ином критических генах клетки-мишени. Идентификация потенциальных генов-мишеней была самой привлекательной целью в последнее десятилетие. Первый ключ к разгадке пришел из попыток слияния двух областей исследований: высокоонкогенных ретровирусов и химического канцерогенеза.

Оказалось, что ретровирусы, вызывающие быстрое развитие опухоли, являются носителями мутантных копий нормальных клеточных генов. Эти гены, внесенные ретровирусами и необходимые для клонирования опухолевых клеток были названы - онкогенами, а их неактивные аналоги нормальных клеток называют - протоонкогенами. Hесмотря на идентификацию более 20 таких онкоген/протоонкогенных пар, эти гены составляют лишь несколько семейств, играющих критическую роль в регуляции клеточного ответа на внешние сигналы. Cемейства онкогенов включают кодированные полипептидные факторы роста, их рецепторы и энзимы, которые модифицируют активность протеинов путем фосфорилирования и копирования других клеточных генов.

Таким образом, протоонкогены являются первыми " мишенями" инициации химического канцерогенеза. Локализация, латентный период и характер генетических изменений зависит, прежде всего, от химического состава канцерогена.