Менструального цикла

Среди других факторов роста в патобиологии ГЭ установлена отчетливая роль СЭФР. Эти данные были получены в ходе пред­операционного обследования 48 женщин репродуктивного возраста в пределах 5—7-го дня цикла, подвергшихся в последующем лапаро-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

скопическому обследованию в связи с бесплодием и подозрением на эндометриоз. Из них перитонеальная форма эндометриоза I степени была обнаружена у 10 больных, II степени — у 7, III степени —у 6 и IV степени — у 5. Результаты обследования остальных женщин без эндометриоза служили в качестве контроля. Исследование вы­явило существенно более высокий уровень содержания СЭФР в сыворотке крови больных перитонеальной формой эндометриоза (р < 0, 001), что было также подтверждено в другом исследовании и позволило высказать соображения относительно целесообразности попыток изучения терапевтической активности антиангиогенных средств при ГЭ [168, 169]. Содержание ФР различно при различных фенотипах ГЭ. Так, например, в дополнение к приведенным выше различиям между аденомиозом и другими формами заболевания различия были выявлены также и при различных формах перитоне-ального эндометриоза — в имплантах красного цвета на брюшине (в сравнении с эндометриозом яичников) обнаружены более высокие концентрации СЭФР.

В развитии ГЭ важную, если не основополагающую, роль игра­ют эстрогенная зависимость и наличие локальной гиперэстрогении. Развитию заболевания способствует экспрессия ароматазы, неко­торых цитокинов, тканевых металлопротеиназ, дефицит энзима 17р-оксистероиддегидрогеназа (17Р-ОСД) 2-го типа и определен­ная резистентность к защитному действию эндогенного прогесте­рона [113]. Как известно, ароматаза является ключевым энзимом, который регулирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. Ароматаза не обнаруживается в интактном эндоме­трии, но в ткани эндометриоидных гетеротопий она образуется под влиянием стимулирующего влияния ПГЕ₂а, что проявляется накоплением эстрогенов. Последние в свою очередь стимулируют образование ПГЕ₂а, образуя порочный круг. Наряду с этим обна­руживаемый при ГЭ дефицит 17в-ОСД 2-го типа затрудняет инак­тивацию 17р-эстрадиола (Э₂) и превращение его в Э₁. Указанные молекулярные нарушения способствуют, таким образом, развитию локальной гиперэстрогении с накоплением в ткани эндометриоза Э₂ и ПГЕ₂а. Одним из подтверждений роли ароматазы в патобиоло-гии ГЭ, отмеченной в ряде публикаций, служит пример успешного лечения с помощью ингибитора ароматазы необычно агрессивного случая заболевания эндометриозом у женщины постменопаузаль-ного возраста [113].

4.5. Генитальный эндометриоз

Экспрессия ЭР и ПР в ткани эндометриоза отличается от тако­вой в эутопическом эндометрии больных эндометриозом. Наряду с этим обменные превращения эстрогенов, экспрессия ароматазы и энзима 17[3-ОСД 2-го типа в эутопическом эндометрии больных эндометриозом, аденомиозом и/или ЛМ существенно отличают­ся от эутопического эндометрия здоровых женщин. Обнаружение феномена резистентности к прогестерону ткани эндометриоидных гетеротопий в экспериментальных и клинических исследованиях послужило основанием для целенаправленного изучения уровня содержания двух изоформ ПР — ПР-А и ПР-В — в эутопическом эндометрии и внегонадной ткани эндометриоидных гетеротопий. Эти исследования показали, что резистентность эндометриоидной ткани к прогестерону обусловлена отсутствием способствующей ре­ализации специфического эффекта прогестерона изоформы ПР-В на фоне преобладания тормозящей эффект прогестерона изоформы ПР-А [100]. Отсутствие тормозящего эффекта прогестерона на раз­витие эндометриоза из клеточных элементов эу- и эктопической ткани эндометрия у больных эндометриозом подтверждено и в экс­перименте.

Хотя эутопический эндометрий у больных ГЭ гистологически и имеет нормальное строение, биохимические его параметры су­щественно отличаются от нормы. Это касается содержания попу­ляции иммунных клеток, так же как и реактивности стромальных и эпителиальных клеточных элементов по отношению к половым стероидным гормонам. Одновременно имеет место значительная экспрессия Р450-ароматазы, металлопротеиназ и их ингибиторов. Наряду с этим наклонность к спонтанному апоптозу в эутопиче­ском эндометрии пациенток с ГЭ значительно ниже, чем у здоровых женщин.

Приведенные выше данные послужили основанием для исполь­зования определения содержания цитохрома Р450-ароматазы в про­бах эндометрия в качестве маркера для клинической диагностики ГЭ. Чувствительность метода оказалась равной 91 %, а специфич­ность— 100%. В литературе обращается внимание на связь риска развития эндометриоза с полиморфизмом генов ER-a и CYP19, принимающих участие в образовании (кодировании) ароматазы, последующее изучение которых могло бы способствовать лучшему пониманию патофизиологии ГЭ [154]. Вместе с тем в серии даль­нейших исследований, проведенных при ЛМ и ГЭ, приведены до-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

казательства возможности реализации свойственного эстрогенам типичного митогенного эффекта ауто- и паракринным путем.

Одним из перспективных направлений для более глубокого понимания патофизиологии эндометриоза являются попытки из­учения роли оксидативного стресса, являющегося одним из ком­понентов воспалительной реакции, сопутствующей развитию эн­дометриоза брюшины.

Подтверждением различных аспектов патобиологии ГЭ служат результаты, полученные при его моделировании у эксперименталь­ных животных, так же как и результаты наблюдений за спонтанным развитием ГЭ. В отличие от других патологических состояний ре­продуктивной системы женщины, спонтанное развитие эндометри­оза наблюдается у бабуинов, частота выявления которого в колонии животных достигает около 20%, преимущественно в виде малых форм с локализацией в области крестцово-маточных связок, брю­шинного покрова матки и пузырно-маточных складок брюшины. Наряду с этим в двух проспективных контролируемых исследова­ниях было установлено снижение фертильности у животных с рас­пространенными, но не малыми формами заболевания.

Частота выявления ретроградных менструаций у находивших­ся под специальным наблюдением животных достигала 62—83 %. Вместе с тем в ходе последующего изучения у бабуинов удалось вы­явить повторные ретроградные менструации, которые имели место у всех животных со спонтанным развитием эндометриоза и только у 25 % интактных животных. Результаты проспективных 2-летних наблюдений позволили также отметить гистологически верифи­цированную наклонность к развитию спонтанного эндометриоза у животных с регулярным менструальным циклом при отсутствии у них в течение этого времени беременностей.

В эксперименте были также подтверждены результаты эпидеми­ологических исследований, свидетельствующие о повышенном ри­ске развития эндометриоза у женщин с меньшей продолжительнос­тью менструального цикла и более длительными менструациями, так же как и при наличии анатомических затруднений оттока менстру­альной крови. Было показано, что при ретроградных менструациях появляется или увеличивается уровень содержания в перитонеаль-ной жидкости воспалительных ингредиентов, возрастает количество клеток, содержащих ФНО-а, ФНО-в1, ИЛ-6 и молекул адгезии в сравнении с другими фазами цикла. Таким образом, с помощью экс-

4.5. Генитапьный эндометриоз

периментальных исследований нашли подтверждение полученные в клинике представления о связи процесса развития ГЭ из ретроград­ных менструаций с участием субклинической воспалительной реак­ции и ряда локальных факторов ауто- и паракринной системы [147].

Сравнительные исследования клеточного состава перитонеаль-ной жидкости (макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов и эозино-филов) в клинических и экспериментальных условиях (на модели экспериментального эндометриоза у крыс) выявили роль его изме­нений в патобиологии ГЭ и одновременно отсутствие зависимости фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов от уровня гормональных влияний, что явилось доказательством аутокринного механизма развития этих реакций [68]. В цикле исследований на ре­зус-обезьянах (Масаса mulatta) была также показана роль интокси-кантов (диоксина) в патобиологии ГЭ [191]. Особенно важную роль сыграли результаты исследований в условиях экспериментального моделирования ГЭ для перспектив создания новых и эффективных методов медикаментозного воздействия, в том числе применения иммуномодулирующих и противовоспалительных агентов для ле­чения этого заболевания [211].

Клиника и диагностика. Разнообразие патофизиологических компонентов и различная степень тяжести вовлечения кофакторов в патобиологию патологического процесса определяют своеобразие клинических проявлений заболевания и развитие отдельных форм внутреннего и наружного эндометриоза. Вместе с тем, несмотря на упомянутые различия, для ГЭ характерен ряд общих симптомов. К их числу относятся тазовая боль, болезненная перистальтика кишечни­ка, боль в пояснице, вздутие живота и диспареуния, обостряющиеся в соответствии с эпизодами менструации. У многих пациенток это сочетается с обильной менструальной кровопотерей. Вовлечение различных отделов кишечника характерно для 15 % больных, и при­мерно у 4 % встречаются симптомы, свидетельствующие о вовле­чении мочевыводящих путей. В литературе можно найти описание отдельных случаев экстрагенитальной локализации эндометриоза: поражение бронхов, плевры и легких, печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, рубцовой ткани и пр. Вместе с тем два клинических аспекта привлекают особое внимание к ГЭ — это жалобы на тазовую боль и бесплодие.

Частота распространения отдельных симптомов ГЭ, основанная на анализе 3020 историй болезни пациенток из всех штатов США,

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

по данным компьютеризированного регистра Ассоциации эндоме-триоза 2001 г. (Медицинский колледж штата Висконсин, США), представлена в табл. 4.11.

Таблица 4.11