Дифференциальный диагноз B12- и фолиеводефицитной анемий

В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемии - это анемии, обусловленные дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, что приводит к нарушению синтеза ДНК и неэффективному эритропоэзу (мегалобластному типу кроветворения). Чаще всего наблюдается изолированный дефицит одного из них.
Причины дефицита витамина B12 в организме:

1. Нарушение секреции внутреннего фактора Кастла (гастромукопротеина) при наследственной атрофии желез желудка, при органических заболеваниях желудка, после гастроэктомии, аутоиммунной реакции с продукцией антител к париетальным клеткам дна желудка и к гастромукопротеину, при злоупотреблении алкоголем.
2. Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике (органические заболевания кишечника, после резекции тонкого кишечника, наследственное нарушение всасывания при синдроме Имерслунд-Гресбека).
3. Конкурентный расход витамина В12 (инвазия широким лентецом, власоглавом, выраженный дисбактериоз кишечника).
4. Нарушение транспорта витамина B12 к тканям вследствие снижения продукции в печени белка транскобаламина-2 (например, при циррозе печени).

Основные причины дефицита фолиевой кислоты:

1. .Недостаточное поступление с пищей продуктов, содержащих фолиевую кислоту (свежие овощи и фрукты, мясо, молочные продукты; вскармливание новорожденных козьим молоком).
2. Нарушение всасывания в тонком кишечнике (резекция тонкого кишечника, органические заболевания, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции, злоупотребление алкоголем).
3. Прием некоторых лекарственных средств: антагонистов фолиевой кислоты (метотрексата и других цитостатиков); аналогов пурина и пиримидина; противосудорожных препаратов (дифенина, фенобарбитала), контрацептивов
4. Повышенная потребность в фолиевой кислоте (при беременности, в период новорожденности,, серповидно-клеточной анемии, миелопролиферативных синдромах и др.)

Независимо от причины развития дефицита витамина В12 клиническая картина болезни определяется следующей триадой синдромов, выраженных в период обострения заболевания:

1. поражение кроветворной системы;
2. поражение желудочно-кишечного тракта;
3. поражение нервной системы.

Поражение кроветворной системы проявляется общеанемической симптоматикой. При этом у больных объективно отмечается резкая бледность кожи с лимонно-желтым оттенком, небольшое увеличение селезенки и печени. В периферической крови - гиперхромная анемия, анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов, их базофильная пунктация, макроцитоз, мегалоцитоз, тельца Жолли, кольца Кебота, лейко- и тромбоцитопения, сдвиг вправо в лейкоцитарной формуле, гиперсегментация нейтрофилов, пониженное количество ретикулоцитов, гипербилирубинемия, нормальное или несколько повышенное содержание железа. В костном мозге - раздражение красного ростка, наличие мегалобластов, гигантских метамиелоцитов, палочкоядерных клеток, уменьшения количества мегакариоцитов.
О поражении желудочно-кишечного тракта свидетельствуют потеря аппетита, отрыжка, чувство тяжести в подложечной области, поносы, боли, чувство жжения в языке. Объективно отмечаются гунтеровский глоссит, гистаминорезистентная ахилия, рентгенологически - нарушение эвакуаторной способности желудка, уплошенные и сглаженные складки, при ФГДС - атрофия слизистой желудка, что подтверждается гистологически.
О поражении нервной системы (фуникулярном миелозе) свидетельствуют парестезии, нарушение чувствительности, болевые ощущения и ощущения холода в конечностях, боли типа табетических, выраженная мышечная слабость, нарушение вибрационной чувствительности, арефлексия, атаксия, положительные рефлексы Бабинского, Оппенгеймера, спастические параличи, нарушение функции тазовых органов
В тех случаях, когда при фиброгастроскопии с биопсией выявляется практически полная атрофия слизистой желудка, в том числе фундальной его части, где вырабатывается гастромукопротеин, с гистаминорезистентной ахилией диагностируется самостоятельное заболевание - анемия Аддисона-Бирмера (истинная, эссенииальная В12-дефицитная анемия). Во всех других случаях имеют место симптоматические формы мегалобластной анемии.
Макроцитарные гиперхромные анемии встречаются редко, при этом на фоне общеанемического синдрома преобладают клинические признаки основного заболевания.
В практике возможно сочетание дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты, обычно наблюдающееся при нарушении кишечного всасывания.
Клинические признаки, картина крови и костного мозга при дефиците фолиевой кислоты аналогичны В12-дефицитной анемии, за исключением симптомов фуникулярного миелоза, которые не наблюдаются при фолиеводефицитной анемии. Вместе с тем ярко могут быть выражены психические расстройства (табл. 2).

Таблица 2
Дифференциальный диагноз В12- и фолиеводефицитной анемий

Однако полностью отдифференцировать эти два дефицита друг от друга в амбулаторно-поликлинических условиях невозможно, поэтому в диагнозе такой вид анемии фигурирует как B12 (фолиево)-дефицитная анемия.

Нормохромные анемии могут быть следствием:

1. Острой кровопотере
2. Ускоренного гемолиза эритрорцитов (гемолитические анемии);

3. Поражения костного мозга (апластические анемии).

В результате быстрой потери значительного количества крови при ранениях. легочных, желудочно-кишечных, маточных и носовых, реже - почечных кровотечениях развивается острая постгеморрагическая анемия.
Уменьшение количества циркулирующих эритроцитов приводит к острой гипоксии, а потеря плазмы крови - к коллапсу или гипотонии Возникает общеанемический синдром, степень выраженности которого определяется скоростью кровотечения и объемом теряемой крови.
Имеется несколько методов для определения объема кровопотере. В экстренных случаях судить об объеме циркулирующей крови (ОЦК) позволяет индекс Алговера или шоковый индекс (ШИ равный отношению частоты пульса к систолическому артериальному давлению (АД). При индексе, равном:
0, 5-0, 8 (10-15 %) - 500-700 мл крови;
1, 0 (20-30 %) - 750-1500 мл;
1, 2 (30-40 %) - 1500-2000 мл;
1, 5 (40-50 %) - больше 2000 мл.
Для оценки кровопотери рекомендуют использовать формулу: П = К + 44 lq ШИ,
где: П - потеря крови в %; К - коэффициент, равный 27 при желудочно-кишечной кровопотере; 33 - при полостных кровотечениях; 24 - при ранениях конечностей и 22 - при поражении грудной клетки; ШИ - шоковый индекс.
Тяжесть кровопотери можно определить с учетом комплекса показателей периферической крови:

1. легкая степень кровопотери: эр. - более 3, 5Т012/л, Нв - более 100 г/л, гематокрит - более 30 %, пульс до 80 уд./мин., систолическое АД - более 110 мм рт. ст., дефицит ОЦК до 20 %;
2. средняя степень кровопотери: эр. - более 3, 5-2, 5-1012/л, Нв - 80-100 г/л, гематокрит - более 30-25 %, пульс до 80-100 уд./мин., систолическое АД - 110- 100 мм рт. ст., дефицит ОЦК до 20-30 %;
3. тяжелая степень кровопотери: эр. - менее 2.51012/л, Нв - менее 80 г/л, гематокрит - ниже 25 %, пульс - более 100 уд./мин., систолическое АД - менее 100 мм рт ст., дефицит ОЦК - 30 % и более.

В первые сутки после острой кровопотери: анемия выражена умеренно, нормохромная и не отражает истинной степени анемизации, так как происходит рефлекторное сужение капилляров и уменьшение общей массы крови. На 2-3 день, даже если кровотечение не повторяется и улучшается общее состояние больного, анемия усугубляется. К этому времени или днем позже в периферической крови появляется ретикулоцитоз, полихроматофилия, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитоз, который в последующем сменяется тромбоцитопенией.
При повторяющихся острых кровопотерях нормохромия эритроцитов, характерная для острой постгеморрагической анемии, сменяется гипохромией вследствие возникновения дефицита железа и развивается типичная железодефицитная анемия.

Гемолитические анемии (ГА) - гетерогенная группа заболеваний, которая характеризуется укорочением жизни эритроцитов (их преждевременным разрушением - гемолизом) с компенсаторным усилением эритропоэтической функции костного мозга. При этом процессы кроворазрушения преобладают над процессами кроветворения.
Гемолиз может происходить внутриклеточно (в селезенке, как обычный физиологический процесс - «селезеночный» гемолиз) и непосредственно в сосудах (внутрисосудистый или внеклеточный) - «почечный» гемолиз Их дифференциальная диагностика представлена в табл. 3.
Из наследственных ГА в Республике Беларусь наиболее часто встречается микросфероцитарная анемия (болезнь Минковского-Шоффара), а из приобретенных - аутоиммунная ГА, при которой гемолиз обусловлен появлением антител к собственным антигенам эритроцитов или к клеткам эритропоэза (табл 4, 5).

Известны следующие виды антител к эритроцитам при аутоиммунной ГА: неполные тепловые агглютинины, тепловые гемолизины, холодовые агглютинины. двухфазные холодовые гемолизины и эритроопсонины. Тепловые антитела активно связываются с эритроцитами при 37° С, а холодовые - при понижении температуры.
Таблица 3
Дифференциально-диагностические признаки внутрисосудистого
и внутриклеточного типов гемолиза эритроцитов

Таблица 4

Таблица 5

Более 90 % всех аутоиммунных ГА составляют анемии с неполными тепловыми агглютининами, в большинстве случаев они относятся к классу G, реже А фиксируются на поверхности эритроцитов. Разрушение таких эритроцитов осуществляется макрофагами селезенки, реже в фагоцитозе эритроцитов могут принимать участие макрофаги печени, костного мозга.
Аутоиммунные ГА могут быть идиопатическими (неизвестной этиологии) и симптоматическими, развивающимися на фоне других заболеваний, чаще всего аутоиммунных - системной красной волчанки, заболеваний крови, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного тиреоидита. СПИДа и др. Диагноз идиопатической аутоиммунной ГА правомочен лишь после исключения всех возможных причин симптоматических аутоиммунных ГА.
В периферической крови наблюдается нормохромная, нормоцитарная анемия. Гемоглобин в период гемолитического криза может снижаться до 40-30 г л. Отмечается ретикулоцитоз - в начале незначительный (3-4 %), позже, при выходе из гемолитического криза, до 20-30 % и более. Признак усиленного эритропоэза - появление нормобластов от 2-3: 100 до 8-10 100. Имеются резкий анизо-, пойкилоцитоз, единичные микросфероциты, макроциты, полихроматофилы, умеренный лейкоцитоз (до 20Т09/л) со сдвигом нейтрофилов до юных и единичных миелоцитов, что отражает лейкемоидную реакцию на гемолиз. Уровень тромбоцитов нормальный, иногда умеренно снижен, что является свидетельством сочетания аутоиммунной ГА с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой. Такое сочетание принято называть синдромом Фишера-Эванса. СОЭ умеренно ускорена. Решающим в диагностике является положительная прямая проба Кумбса, увеличение гамма-глобулинов в крови, положительный эффект терапии глюкокортикостероидами, спленэктомия и др.

Апластическая анемия - патологическое состояние кроветворной системы, характеризующееся депрессией трех ростков костномозгового кроветворения (красного, миелоидного, и мегакариоцитарного), развитием панцитопении и жировым перерождением костного мозга.
Причины апластических анемий:

1. Идиопатическая (причина неизвестна);
2. Наследственная по аутосомно-рецессивному типу (конституциональная анемия Фанкони), обычно выявляется в возрасте после 5 лет
3. Воздействие физических и химических факторов (ионизирующей радиации, инсектофунгицидов, бензола и его производных, мышьяка, различных красок, лаков и др.)
4. Влияние некоторых лекарственных средств (левомицетин, бутадион, цитостатики, препараты золота, противотуберкулезные, противомалярийные и антитиреоидные средства и др.).
5. Некоторые вирусные инфекции (вирусный гепатит, инфекционный мононуклеоз, бруцеллез, цитомегаловирусный сепсис) и другие заболевания (милиарный туберкулез легких, зоб Хашимото, тимома, злокачественные опухоли с метастазами в костный мозг).

Клиническая картина разнообразна. Существуют переходные формы от частичного угнетения кроветворения до выраженной аплазии костного мозга. Обычно имеются три синдрома:
1. Анемический, различной степени выраженности;

1. Геморрагический (кровоподтеки, петехиальные высыпания на коже, носовые кровотечения, меноррагии у женщин и пр.);
2. Септико-некротический (некротические изменения слизистых оболочек ротовой полости, прямой кишки, женских половых органов), а также вторичные инфекционно-воспалительные процессы различных локализаций (некротическая ангина, отит, пневмония, пиелонефрит и др.).

Увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов не характерно для данных анемий.
В периферической крови отмечается тяжелая нормохромная макроцитарная анемия, резкое снижение ретикулоцитов (менее 0, 5 %), лейкоцитопения, гранулоцитопения, вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопения (30-109/л и ниже), увеличение СОЭ.
Решающая роль в диагностике принадлежит исследованию костномозгового пунктата и (или) трепанобиопсии, позволяющих выявить резкое уменьшение мега- и миелокариоцитов, увеличение количества лимфоцитов, плазматических и тучных клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. При гистологическом исследовании костного мозга наблюдается почти полное исчезновение костномозговых элементов и замещение их жировой тканью.
Дифференцировать апластические анемии следует с алейкемической формой острого лейкоза, идиопатической тромбоцитопенией и гемолитической анемией с преимущественно внутрисосудистым гемолизом.

Большинство больных с анемическим синдромом обследуются и лечатся в амбулаторно-поликлинических условиях участковыми врачами, в ряде случаев после консультации гематолога. Это больные с ЖДА и В12 - фолиеводефицитными анемиями. Больные с гемолитическими, апластическими и другими анемиями постоянно наблюдаются гематологами. Показания к госпитализации больных с анемиями - острая постгеморрагическая анемия; гемолитические и апластические анемии; прекоматозное и коматозное состояния при любом типе анемий; тяжелые степени анемий; уточнение причины анемии, если возможности поликлиники в этом отношении исчерпаны; безуспешная амбулаторная терапия, необходимость хирургического или интенсивного лечения заболеваний, являющихся причиной анемического синдрома (фибромиома матки, кровоточашая гастродуоденальная язва, геморрой, опухоль и др.).