Организация ИГ-генов тяжелых и легких цепей в геноме человека и мыши.

Взаимодействие молекулы антитела с антигеном

Вариабельность аминокислот не «размазана» по V-области молекулы ИГ, а сосредоточена в трех гипервариабельных областях V-области L- и H-цепей, образующих три CDRs (complementarity-determining regions) на концах петель V-домена. Таким образом, на конце каждой «руки» молекулы ИГ образуется поверхность АГ-связываюшего сайта, комплементарная к поверхности АГ. CDRs – один из источников комбинаторного разнообразия АТ.

Задача АТ – распознать и связаться с патогеном (АГ).

Как оно делает это? – Распознавая комплементарную поверхность.

Поверхность молекулы АТ, образованная CDRs, имеет форму, комплементарную форме «своего» АГ. В случае совпадения этих форм АГ и АТ происходит их связывание. Для небольшого АГ это может быть «карман» или «желоб», для большего – протяженная поверхность или «шишка».

Молекула АТ распознает небольшую область на поверхности антигена.

Участок АГ распознаваемый молекулой АТ – антигенная детерминанта или эпитоп.

Эпитопы – белковые (до 22 аминокислот), полисахаридные, гликопротеиновые.

Эпитопы – линейные (определяются первичной структурой) и конформационные (определяются третичной структурой).

Взаимодействие АГ-АТ – не ковалентное и обратимое, образованное электростатическими, гидрофобными взаимодействиями, водородными связями, силами Ван-дер-Ваальса. Менее сильное, чем ковалентное.

Аффинность антитела – сила взаимодействия отдельного эпитопа со своим АГ-связывающим центром.

Чем выше аффинность, тем лучше (так как сильнее взаимодействие).

Генерирование разнообразия иммуноглобулинов

Репертуар иммуноглобулинов (или число вариантов специфичностей антител в организме человека) – 10¹¹ вариантов или больше.

Как генерируется это разнообразие?

Две теории:

• 1) Все варианты наследуются множественными зародышевыми генами.

• 2) Генерируется из небольшого числа вариантов последовательностей V-областей в ходе индивидуального развития В-клетки.

Истина посередине

Организация ИГ-генов тяжелых и легких цепей в геноме человека и мыши.

Гены иммуноглобулинов перестроены в В-клетках, но не в остальных клетках организма. Процесс – соматическая рекомбинация, которая происходит случайным образом. В итоге – генерируется разнообразие за счёт комбинаторики v-сегментов, j-сегментов (лёгкая цепь), v, d, j сегментов (тяжёлая цепь).

Сначала идёт перестройка в генах тяжёлых цепей. Случайным образов выбирается ди-сегмент, джей-сегмент. Потом происходит объединение.

Лёгкие цепи: идёт объединение ви- и джей-сегментов

Образуются первичные транскрипты. После трансляции происходит образование иммуноглобулина (конечное).

Четыре главных процесса генерируют разнообразие молекул антител:

• Экзон V-области образуется от комбинации двух V-J (L-цепи) или трех V-D-J (H-цепи) наследуемых генных сегментов, существующих не в одном, а в нескольких вариантах → комбинаторное разнообразие.

• Junctional diversity – случайное добавление или удаление нуклетидов в процессе рекомбинации при образовании экзона V-области.

• Разные комбинации наследуемых вариантов V-областей тяжелых и легких цепей. Идёт в костном мозге (В-клетки).

костный мозг

• Соматический гипермутагенез вносит точечные мутации в перестроенные функциональные гены V-областей в активированных В-клетках зародышевых центров и обусловливает аффинное созревание популяции антител к данному АГ (вторичные лимфоидные органы (зародышевый центр)). Низкая аффинность – не нужна. Высокая аффинность – нужны.