Недостаточная доза инсулина

У большинства собак удается добиться контроля гликемии с помощью дозы инсулина 1, 0 Ед./кг массы тела или меньше дважды в сутки (см. табл. 6-7). Недостаточная доза инсулина в сочетании с введением раз в сутки – распространенная причина сохранения клинических симптомов. В целом, недостаточную дозу инсулина следует подозревать, если собака получает дозу менее 1, 0 Ед./кг дважды в сутки. При подозрении на недостаточную дозу инсулина ее постепенно повышают на 1-5 ед. на инъекцию каждую неделю (в зависимости от размера собаки). Эффективность изменения терапии оценивают по клиническому ответу по впечатлениям владельца, а также результатам определения фруктозамина в сыворотке или глюкозы в серии проб. Хотя некоторым собакам для контроля гликемии необходимы высокие дозы инсулина до 1, 5 Ед./кг, в случаях плохого контроля гликемии при дозе инсулина выше 1, 0 Ед./кг и введении раз в 12 ч следует проверить другие причины неэффективности инсулина, особенно эффект Сомоджи и сопутствующую резистентность.

Передозировка инсулина и контррегуляция глюкозы (эффект Сомоджи)

Эффект Сомоджи – нормальная физиологическая реакция на угрожающую гипогликемию из-за избытка инсулина. Снижение концентрации до менее 65 мг/дл (3, 6 ммоль/л), либо слишком быстрое снижение независимо от минимума концентрации непосредственно стимулирует глюконеогенез в печени и секрецию диабетогенных гормонов (особенно эпинефрина и глюкагона), приводя к повышению концентрации глюкозы, сводя к минимуму симптомы гипогликемии и вызывая выраженную гипергликемию в течение 12 ч после начала реакции контррегуляции. Выраженная гипергликемия, развивающаяся после гипогликемии, обусловлена, частично, неспособностью собаки с диабетом секретировать достаточно эндогенного инсулина для сдерживания повышения концентрации глюкозы в сочетании с недостаточной концентрацией в крови инсулина из препарата, введенного путем инъекции (рис. 6-27; см. «Гипогликемия и контррегуляция глюкозы» в гл. 9; Cryer and Polonsky 1998; Karam, 2001).

На следующее утро концентрация глюкозы в крови может быть сильно повышена (более 400 мг/дл; 22 ммоль/л), а утренняя концентрация глюкозы в моче при измерении тест-полосками постоянно равна 1-2 мг/дл. Нераспознанное слишком короткое действие инсулина в сочетании с повышением дозы по результатам утреннего определения глюкозы – самая распространенная причина эффекта Сомоджи у собак. В настоящее время самой распространенной причиной эффекта Сомоджи становятся владельцы, изменяющие (т. е. повышающие) дозу инсулина по результатам измерения глюкозы дома без консультации с ветеринаром. Растущее распространение длительно действующих препаратов инсулина (инсулин гларгин, инсулин детемир), способных действовать более 12 ч, может притупить выраженность гипергликемии, развивающейся после гипогликемии при эффекте Сомоджи, предположительно из-за того, что инсулин, поступивший при инъекции, по-прежнему присутствует в циркулирующей крови. Диабетогенная гормональная реакция на гипогликемию сохраняется, и постоянно повышенные концентрации таких гормонов по-прежнему отрицательно сказываются на контроле гликемии, особенно если гипогликемия и диабетогенные гормональные реакции повторяются часто.

Концентрация глюкозы в крови (мг/дл)

8: 00 12: 00 16: 00 20: 00 0: 00 4: 00 8: 00 ↑

◄ РИС. 6-27 Концентрация глюкозы в крови у керн-терьера массой 6, 1 кг после введения нейтрального протамина Хагедорна (НПХ) бычьего/свиного происхождения в 8 утра. Собаку кормили в 8: 00 и 18: 00. Сплошная линия: 20 единиц; пунктирная линия: 4 единицы. (Источник: Feldman EC, Nelson RW: Insulin-Induced hyperglycemia In diabetic dogs J Am Vet Med As­soc 180: 1432, 1982.) ↑ = инъекция инсулина.

Клинические симптомы гипогликемии обычно легкие или незаметны для владельца, в то время как клинические признаки гипергликемии часто преобладают в клинической картине. Доза инсулина, индуцирующая эффект Сомоджи, варьирует и непредсказуема. Эффект Сомоджи следует подозревать в случаях плохого контроля диабета при дозе более 1, 0 Ед./кг массы тела на инъекцию, однако он возможен и при дозах менее 0, 5 Ед./кг на инъекцию (см. табл. 6-7). Карликовые и миниатюрные породы собак особенно восприимчивы к эффекту Сомоджи при дозах инсулина ниже ожидаемых. Эффект Сомоджи следует подозревать у любой собаки с плохо контролируемым диабетом независимо от вводимой дозы инсулина. Часто индукция эффекта Сомоджи приводит к тому, что ветеринарные врачи повышают дозу инсулина исходя из клинических симптомов, отсутствия клинической гипогликеми и высокой концентрации глюкозы и фруктозамина в крови, закрепляя проблему.

Диагноз эффекта Сомоджи ставится на основании гипогликемии (менее 65 мг/дл; 3, 6 ммоль/л) с последующей гипергликемией (более 300 мг/дл; 17 ммоль/л) после введения инсулина (Feldman and Nelson, 1982; рис. 6-28). Кроме того, эффект Сомоджи следует подозревать при быстром снижении концентрации глюкозы независимо от ее минимума (например, с 400 до 100 мг/дл [22-5, 6 ммоль/л] за 2-3 ч. Если инсулин действует более 12 ч, гипогликемия часто возникает ночью после вечерней дозы инсулина, а концентрация глюкозы в сыворотке на следующее утро обычно выше 300 мг/дл. К сожалению, диагностировать эффект Сомоджи бывает очень сложно, частично из-за влияния диабетогенных гормонов на концентрацию глюкозы в крови после эпизода контррегуляции глюкозы.

Концентрация глюкозы в крови (мг/дл)

8: 00 Полдень 16: 00 20: 00 ↑

РИС. 6-28. Графики концентрации глюкозы в крови у трех собак с плохо контролируемым диабетом, получающих рекомбинантный человеческий инсулин ленте дважды в сутки, имеющие типичный для эффекта Сомоджи вид. У одной собаки (сплошная линия) за минимумом глюкозы менее 80 мг/дл следует быстрое повышение. У одной собаки (пунктирная линия) в течение 2 ч после введения инсулина концентрация глюкозы быстро снижается, а затем наступает быстрое повышение; быстрое снижение концентрации глюкозы стимулирует ее контррегуляцию несмотря на минимум более 80 мг/дл. У одной собаки (точечная линия) кривая концентрации глюкозы нехарактерна для эффекта Сомоджи per se. Однако инъекция инсулина вызывает снижение концентрации примерно на 300 мг/дл в течение дня, и ко времени вечерней инъекции она значительно ниже, чем в 8 утра. Если сходное снижение концентрации глюкозы произойдет при вечерней инъекции инсулина, гипогликемия и эффект Сомоджи наступят ночью, что объясняет высокую концентрацию глюкозы утром и плохой контроль диабетического состояния. (Источник: Nelson RW, Couto CG: Small animal internal medicine, ed 5, St Louis, 2014, Mosby p. 794.) ↑ = инъекция инсулина и кормление.

Секреция диабетогенных гормонов во время эффекта Сомоджи может индуцировать резистентность к инсулину, длящуюся 24-72 ч после эпизода гипогликемии. Если взятие серии образцов крови для построения графика концентрации проводится в день контррегуляции, анализ выявит гипогликемию и поможет поставить диагноз. Однако если брать кровь в день, когда преобладает резистентность к инсулину, гипогликемия останется незамеченной, что приведет к несоответствующему повышению дозы инсулина исходя из высокой концентрации глюкозы. Периодические колебания, то есть хороший контроль гликемии в течение 1-2 дней, перемежающийся периодами плохого контроля длительностью несколько дней, следует считать основанием для подозрения на контррегуляцию глюкозы. Концентрации фруктозамина непредсказуема, но обычно > 500 мкмоль/л; такой результат подтверждает плохой контроль гликемии, но не позволяет установить первопричину (см. рис. 6-18).

Для постановки диагноза может потребоваться содержание в стационаре несколько дней и построение нескольких графиков концентрации глюкозы; однако такой подход в конечном итоге приводит к стрессовой гипергликемии. Альтернативный предпочтительный подход – постепенно снижать дозу инсулина на 1-5 единиц (в зависимости от размера собаки и дозы инсулина) и просить владельца оценивать клинический ответ в последующие 2-5 дней, особенно полиурию и полидипсию. Если полиурия и полидипсия усиливаются после начального снижения дозы инсулина, следует искать другую причину его неэффективности.

Концентрация глюкозы в крови (мг/дл)

8: 00 Полдень 20: 00 Полночь 8: 00 ↑ * *

Концентрация инсулина в сыворотке (мкЕд/мл)

◄ РИС. 6-29 Средняя концентрация глюкозы (сплошная линия) и инсулина (точечная линия) у 8 собак с сахарным диабетом, получавших нейтральный протамин Хагедорна (НПХ) бычьего/свиного происхождения ежедневно подкожно. Действие НПХ слишком кратковременно, что приводит к длительным периодам гипергликемии вскоре после вечернего кормления. (Источник: Nelson RW, Couto CG: Small animal internal medicine, ed 5. St Louis, 2014, Mosby p. 795.) ↑ = инъекция инсулина; * = порции корма равного объема.

Однако если владелец сообщает об отсутствии изменений или уменьшении полиурии и полидипсии, следует продолжать постепенное снижение дозы инсулина до тех пор, пока полиурия и полидипсия снова не усилятся, что указывает на недостаточность дозы инсулина для собаки. Альтернативно, регуляцию гликемии у собаки с диабетом можно начать с дозы инсулина 0, 25 Ед./кг дважды в сутки.