Главная страница Случайная страница
КАТЕГОРИИ:
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника
Гипераммониемия
|
|
Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных дефектом пяти ферментов орнитинового цикла (табл. 9-4).
В литературе описаны случаи всех этих довольно редких энзимопатий, среди которых отмечено больше всего случаев гипераммониемии II типа.
Нарушение орнитинового цикла наблюдается при гепатитах различной этиологии и некоторых других вирусных заболеваниях. Например, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы I. При циррозе и других заболеваниях печени также часто наблюдают гипераммониемию.
Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. Так, при дефекте аргининосук-цинатсинтетазы повышается содержание цитруллина (цитруллинемия); при дефекте аргиназы - концентрация аргинина, аргининосукцината, цитруллина и т.д. При гипераммониемиях I и II типа вследствие дефекта орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Содержание всех метаболитов повышается, и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.
Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.
Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:
- тошнота, повторяющаяся рвота;
- головокружение, судороги;
- потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);
- отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).
Таблица 9-4. Наследственные нарушения орнитинового цикла и основные их проявления
| Заболевание | Дефект фермента | Тип наследования | Клинические проявления | Метаболиты | |
| кровь | моча | ||||
| Гиперам- мониемия, тип I | Карбамоил- фосфат- синтетаза I | Аутосомно- рецессивный | В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть | Глн Ала NH3 | Оротат |
| Гиперам- мониемия, тип II | Орнитин- карбамоил- трансфераза | Сцепленный с Х-хромосомой | Гипотония, снижение толерантности к белкам | Глн Ала NH3 | Оротат |
| Цитрул- линемия | Аргинино- сукцинат- синтетаза | Аутосомно- рецессивный | Гипераммониемия тяжёлая у новорождённых. У взрослых - после белковой нагрузки | Цитруллин NH3 | Цитруллин |
| Аргинино- сукцина- турия | Аргинино- сукцинат- лиаза | Аутосомно-рецессивный | Гипераммонимия, атаксия, судороги, выпадение волос | Аргини- носукцинат NH3 | Аргини- носукци- нат, Глн, Ала, Лиз |
| Гиперар- гининемия | Аргиназа | Аутосомно-рецессивный | Гипераргининемия | Apr NH3 | Apr Лиз Орнитин |
Все симптомы гипераммониемии - проявление действия аммиака на ЦНС (см. выше подраздел IV, Б).
Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, акгивности фермента в биоптатах печени.
Основной диагностический признак - повышение концентрации аммиака в крови. Содержание аммиака в крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме - 60 мкмоль/л). Однако в большинстве хронических случаев уровень аммиака может повышаться только после белковой нагрузки или в течение острых осложнённых заболеваний.
Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов аминокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:
- путём связывания и выведения NH3 в составе фенилацетилглутамина и гишгуровой кислоты;
- повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций (рис. 9-19).
Вводимый больным с дефектом карбамоил-фосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетат в результате его конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, который экскретируется почками. Состояние больных при этом улучшается, так как происходит активация синтеза глутамина и снижение концентрации аммиака в крови (рис. 9-19, А).
Аналогичное действие оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина. Образующаяся пшпуровая кислота выводится с мочой (рис. 9-19, Б). В составе гиппурата происходит выделение азота из организма. Недостаток глицина компенсируется либо путём синтеза его из серина, либо за счёт образования из NH3 и СО2 в реакции, катализируемой глицинсинтетазой. При этом образование глицина сопровождается связыванием одной молекулы аммиака.
При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) введение больших
Рис. 9-19. Пути выведения аммиака при включении в диету глутамата и фенилацетата (А), бензоата (Б), цитруллина и аргинина (В). На рисунке обозначены ферментные блоки: 1 - дефект карбамоилфосфатсинтетазы I; 2-дефект орнитинкарбамоилтрансферазы; 3 - дефект аргининосукцинатлиазы.
доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата (рис. 9-19, В), что также приводит к вьшедению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии (дефект аргининосукцинатлиазы) стимулирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.