Выбор антимикробных препаратов. В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 109/л) и лихорадкой

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0, 5 x 10⁹/л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

· монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;

· комбинация антисинегнойных β -лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;

· комбинация двух β -лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

· симптомы катетер-ассоциированной инфекции;

· выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;

· предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;

· установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;

· гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапиюванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0, 5х10⁹/л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

· небактериальную инфекцию;

· наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;

· развитие вторичной инфекции;

· недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;

· лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

Сепсис

Сепсис - инфекционная болезнь, обусловленная различными возбудителями, которая развивается у лиц с резко сниженными защитными силами организма. Характеризуется наличием первичного очага, из которого происходит повторная гематогенная диссеминация возбудителя с поражением различных органов и систем, в связи с этим процесс теряет цикличность, характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и отсутствием тенденции к спонтанному выздоровлению.

Сепсис может быть вызван различными микроорганизмами преимущественно бактериальной природы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки, эшерихии, сальмонеллы, энтерококки, синегнойная палочка). Сходные с бактериальным сепсисом заболевания могут быть обусловлены и другими микроорганизмами, в частности грибами (кандидозный сепсис и др.), вирусами (генерализованная вирусная инфекция, обусловленная различными представителями группы герпеса и др.), простейшими (генерализованные формы токсоплазмоза). В последние годы реже стали выделяться грамположительные кокки и чаще грамотрицательные палочки, в частности синегнойная палочка, эшерихии, клебсиеллы, а также анаэробы. Возбудители, вызывающие сепсис, ничем не отличаются от возбудителей, выделенных при других клинических формах болезни. Например, один и тот же штамм пневмококка может вызвать и легко протекающую пневмонию, и тяжелый сепсис. Один и тот же стафилококк может у отдельных лиц находиться на слизистых оболочках без развития какой-либо патологии (носительство), а у других - вызвать сепсис с летальным исходом. Характеристика отдельных микроорганизмов приведена в соответствующих разделах руководства.

Возникновение сепсиса обусловлено не столько свойствами самого возбудителя, сколько состоянием макроорганизма, в частности его неспособностью к локализации возбудителя и недостаточностью различных факторов иммунитета. Нередко сепсис бывает обусловлен возбудителями, длительное время находившимися на поверхности кожи или слизистых оболочек больного. В связи с этим заболевания сепсисом имеют спорадический характер. Эпидемиологические особенности и пути передачи инфекции зависят от возбудителя. Например, во время большой эпидемической вспышки сальмонеллеза алиментарного характера у небольшой части заболевших (менее 1%) заболевание будет проявляться в виде сальмонеллезного сепсиса. Для каждого возбудителя характерны свои особенности эпидемиологических предпосылок. Можно выделить лишь случаи внутрибольничной инфекции, которая в стационарах для ослабленных лиц нередко принимает септическое течение. Возбудители внутрибольничной инфекции могут передаваться через инфицированные руки медицинского персонала, через перевязочный материал и инструменты (особенно опасны в этом отношении катетеры, длительное время находящиеся внутри сосудов), а также через воздух. Потенциально опасные микробы содержались приблизительно в 60% проб воздуха, взятых в обычных палатах [Дж. Р. Доновитц, 1990]. Сепсис встречается во всех странах мира. С этим заболеванием встречаются не только инфекционисты, но и врачи различных специальностей (хирурги, терапевты, гинекологи, педиатры и др.).

Патогенез. Ворота инфекции при сепсисе весьма разнообразны. Место проникновения микроба и локализация первичного очага является одним из существенных критериев в клинической классификации сепсиса. В зависимости от ворот инфекции различают:

• черезкожный сепсис;
• акушерско-гинекологический сепсис;
• оральный сепсис, который подразделяется на тонзиллярный и одонтогенный;
• отогенный сепсис;
• вследствие хирургических вмешательств и диагностических манипуляций;
• криптогенный.

Чаще встречается черезкожный, акушерско-гинекологический и кри- птогенный. Выявление ворот инфекции и локализации первичного очага имеет большое значение для диагностики сепсиса. Сходство клинических проявлений сепсиса, вызванного различными возбудителями, определяется общностью его патогенеза. Кратковременное нахождение микроба в крови (бактериемия) наблюдается часто даже при легких заболеваниях (панариции, фурункулы, тонзиллиты, пневмонии и даже дизентерия) и не может рассматриваться как проявление сепсиса. Защитные реакции организма быстро приводят к санации крови. Даже длительная бактериемия (например, тифоподобная форма сальмонеллеза) не всегда равнозначна сепсису. О сальмонеллезном сепсисе мы говорим, когда наряду с бактериемией появляются вторичные очаги в самых различных органах. Для развития сепсиса необходимы следующие условия:

• наличие первичного септического очага, который связан (постоянно или периодически) с кровеносным или лимфатическим сосудом;
• постоянное или периодическое (многократное)проникновение возбудителя из первичного очага в кровь;
• гематогенная диссеминация инфекции и формирование вторичных септических очагов (метастазов), из которых возбудитель также периодически поступает в кровь;
• ациклическое течение, обусловленное неспособностью организма к локализации инфекции в очагах воспаления и к эффективным иммунным реакциям.

Только при наличии всех этих проявлений можно говорить о сепсисе. Развитию сепсиса способствуют различные факторы, угнетающие иммуногенез. Это, прежде всего, наличие каких-либо заболеваний (гематологические, онкологические, диабет, рахит, травмы, ВИЧ-инфекция, врожденные дефекты иммунной системы и др.). К ним могут относиться и некоторые терапевтические мероприятия, например длительное применение иммунодепрессивных препаратов, цитостатиков, кортикосгероидных препаратов, рентгенотерапия и др.
Вторичные очаги (метастазы) могут быть в виде крупных абсцессов, гнойников, гнойного менингита, эмпиемы, артрита и т. д. (септикопиемия), в других же случаях крупных, доступных клиническому выявлению гнойников нет и метастазы представлены в виде мелких гематогенно обусловленных очажков во многих органах (септицемия). Патогенетических различий между этими формами нет, но дифференцировка их важна для диагностики (вторичный очаг иногда принимают за основное заболевание) и организации терапии (необходимость хирургической санации гнойных очагов). Появление метастазов зависит от локализации первичного очага. Например, при инфекции с первичным очагом на клапанах левого сердца нередки метастазы в мозг и почки; при локализации очагов в других местах инфицированные тромбы чаще всего образуют мелкие инфаркты и метастазы в легких. При отсутствии тромбоэмболического процесса возбудитель может заноситься в любые органы и ткани (кости, суставы, серозные полости и др.). Метастазы в кожу и слизистые оболочки нередко сопровождаются геморрагиями. Кровоизлияния в надпочечники обусловливают развитие острой надпочечниковой недостаточности (синдром Уотерхауза-Фридериксена). Тяжесть заболевания нередко связана с развитием так называемого септического шока (инфекционно-токсический шок, эндотоксический шок), который чаще развивается при инфекции грамотрицательными бактериями и стафилококками. В начальной (гиперкинетической) фазе шока снижается периферическое сопротивление при нормальном или даже несколько увеличенном сердечном выбросе. Артериальное и венозное давление резко падают. Во второй (гипокинетической) фазе шока уменьшается периферическое сопротивление, сердечный выброс, а также содержание кининов в крови при высоком уровне катехоламинов. В терминальной фазе шока нарастает сердечная недостаточность, связанная с гипоксией, ацидозом и нарушением водно-электролитного баланса.
Септический шок сопровождается нарушением функции легких, печени и почек, изменением свертывающей системы крови, которое приводит к развитию тромбогеморрагического синдрома (синдром Мачабели), развивающегося во всех случаях сепсиса. Он обусловлен универсальным и неспецифическим свойством крови, лимфы, тканевой жидкости, клеточных и межклеточных структур обратимо и необратимо сгущаться вследствие активации их способности к коагуляции и в результате ретракции расслаиваться на компоненты различного агрегатного состояния [М.С. Мачабели, В.Г. Бочоришвили, 1989]. В своем развитии тромбогеморрагический синдром проходит 4 стадии:
I стадия гиперкоагуляции начинается в клетках тканей пораженного органа, из них высвобождаются коагуляционно активные вещества, активация коагуляции распространяется на кровь. Эта стадия кратковременная.
II стадия нарастающей коагулопатии потребления и непостоянной фибринолитической активности характеризуется падением числа тромбоцитов, уровнем фибриногена. Это стадия начинающегося и нарастающего ДВС (неполный синдром ДВС).
III стадия дефибриногенации и тотального, но не постоянного фибринолиза (дефибриногенационно-фибринолитическая) соответствует полному синдрому ДВС.

IV стадия восстановительная или стадия остаточных тромбозов и окклюзий. Этот синдром развивается не только при сепсисе, но и при других инфекционных болезнях (геморрагические лихорадки, лептоспироз и др.). На течение сепсиса определенное влияние оказывает вид возбудителя, особенно при современных методах лечения. Например, при тяжелом течении стрептококкового сепсиса назначение антибиотиков приводит к быстрому исчезновению признаков болезни, тогда как сепсис, вызванный резистентными к антибиотикам стафилококками, протекает очень тяжело, не поддается лечению и дает высокую летальность. Имеются некоторые различия в локализации метастазов. Например, при стрептококковом сепсисе часто поражаются клапаны сердца и почки, а при гонококковом - опорно-двигательный аппарат (суставы, влагалища сухожилий).

Симптомы и течение. Инкубационный период продолжается от нескольких часов до нескольких дней. При эндогенной инфекции длительность инкубационного периода определить трудно. По клиническому течению различают:

• острейший (молниеносный) сепсис, протекающий бурно с развитием септического шока и приводящий к летальному исходу в течение 1-2 дней;
• острый сепсис, который продолжается до 4 нед;
• подострый, длящийся до 3-4 мес;
• рецидивирующий сепсис, протекающий в виде обострений и ремиссий, длится до 6 мес;
• хрониосепсис может продолжаться до года и более.

Различают сепсис также от вида возбудителя (стафилококковый, пневмококковый, сальмонеллезный, анаэробный). Как указывалось выше, различают сепсис и от ворот инфекции и места первичного очага.

Клиническая картина сепсиса многообразна. Она складывается из симптомов общей интоксикации и проявлений болезни, обусловленных первичным очагом и метастазами. Сепсис, как правило, начинается остро, однако у некоторых больных (около 25%) до развернутой характерной картины сепсиса наблюдается состояние, которое В. Г. Бочоришвили (1981) обозначил как предсепсис. При этом состоянии в большинстве случаев организм справляется с инфекцией и до развернутой картины сепсиса дело не доходит. Было выделено три варианта " предсепсиса":

• затяжной субфебрилитет, который довольно быстро сменяется лихорадкой неправильного типа или гектической с появлением других симптомов сепсиса;
• " беспричинные" однодневные (чаще 2-3-часовые) подъемы температуры тела до фебрильных цифр с ознобом и последующим проливным потом 1-2 раза в неделю и даже реже; так может продолжаться 3-4 нед, однако такие " свечки" учащаются, температура принимает неправильный или гектический характер и развивается картина сепсиса;
• в течение длительного времени (1-3 мес) наблюдаются лихорадочные волны с апирексиями между ними, во время которых самочувствие больного остается вполне удовлетворительным; затем волны учащаются, периоды апирексии сокращаются и температурная кривая приобретает характерный для сепсиса вид.

Признаки, связанные с воротами инфекции и первичным очагом, не всегда обнаруживаются достаточно отчетливо. Интоксикация проявляется лихорадкой, чаще интермиттирующего типа с резко выраженным ознобом (в момент прорыва возбудителя в кровь), сменяющимися чувством жара и резкой потливостью. Реже бывает лихорадка постоянного типа. Лихорадка держится на высоких цифрах. Состояние больного быстро становится тяжелым. Кратковременное возбуждение в начале болезни быстро сменяется заторможенностью. Нарастает анемия. Кожа имеет бледновато-субиктеричный цвет. Пульс частый, лабильный, наблюдается одышка, не связанная с поражением органов дыхания. На коже как следствие развития тромбогеморрагического синдрома и септических заносов появляется экзантема в виде пустул, пузырьков, мелких и более крупных кровоизлияний. Геморрагии могут быть также в конъюнктиву склер и слизистые оболочки полости рта. Развиваются артриты, остеомиелиты, миозиты и абсцессы мышц. Пульс учащается до 120-150 уд/мин. АД снижается; границы сердца расширены, тоны приглушены. При поражении клапанов сердца выслушиваются органические шумы. Возможны инфаркты легкого, абсцесс и гангрена легкого, гнойный плеврит. Очень часто в результате эмболий развивается геморрагический нефрит. Занос инфекции в почки может сопровождаться циститами, пиелитами, паранефритами. В головном мозге наблюдаются абсцессы с разнообразной общей и очаговой симптоматикой. Вовлекаются в процесс и мозговые оболочки (гнойный менингит). Меняются и данные лабораторных исследований. Прогрессирует анемия (за счет гемолиза и угнетения кроветворения). Число лейкоцитов часто повышается до 1210-20р109/л, однако в тяжелых случаях вследствие резкого угнетения кроветворных органов может наблюдаться и лейкопения. Характерен нейтрофилез со сдвигом ядерной формулы влево (до юных и миелоцитов); СОЭ значительно повышена (до 30-60 мм/ч и более). Отмечается повышенное содержание билирубина (до 35-85 мкмоль/л) и остаточного азота в крови. Свертываемость крови и протромбиновый индекс понижены (до 50-70%), снижено также содержание кальция и хлоридов в крови. Содержание общего белка снижено, особенно за счет альбуминов, уровень глобулинов (альфа- и гамма-глобулины) повышается. В моче белок, лейкоциты, эритроциты, цилиндры, содержание хлоридов понижено, мочевины и мочевой кислоты - повышено. Описанные изменения характерны для острого сепсиса, вызванного различными возбудителями. Этиология сепсиса отражается на клинической симптоматике. Остановимся на особенностях стафилококкового сепсиса, который встречается довольно часто и протекает очень тяжело. Острейший (молниеносный) стафилококковый сепсис наблюдается редко, но протекает исключительно тяжело, с потрясающим ознобом, высокой лихорадкой, тяжелейшей интоксикацией, цианозом, быстрым падением АД. Может привести к смерти больного в течение 1-2 дней. Метастазов при этой форме не обнаруживается. Чаще стафилококковый сепсис протекает в острой форме. Воротами инфекции служат поражения кожи и подкожной клетчатки (фурункул, карбункул, пустула, импетиго, панариций) или слизистых оболочек зева, респираторного тракта и мочевых путей. Температурная кривая гектического, неправильного, реже постоянного типа. На коже отмечаются геморрагии, ломкость сосудов повышена, может быть гнойничковая сыпь. Подавляются кровоизлияния в слизистые оболочки. Рано увеличиваются печень и селезенка. Часто наблюдаются многочисленные гнойные метастазы (в почках, эндокарде, в мышцах), остеомиелиты, панариции, артриты. Стафилококковый гной густой, гомогенный, желтоватого цвета. В крови лейкоцитоз (15-209o109/л) со сдвигом формулы влево. СОЭ повышена. Стафилококковый сепсис может принимать рецидивирующее течение, когда лихорадка и обострения (что связано с формированием новых очагов) сменяются ремиссиями. Эта картина наблюдается до полугода и больше. Хронический стафилококковый сепсис может длиться несколько лет, сопровождается множественными метастазами и приводит к амилоидозу внутренних органов.

При сепсисе, обусловленном Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), на первый план выступают признаки общей интоксикации, хотя развивается он как осложнение локализованной инфекции (раны, ожоги и др.). При этом часто отделяемое ран окрашивает повязки в сине-зеленый цвет, такого же цвета могут быть фибринозные налеты на раневой поверхности. Обильное жидкое отделяемое имеет гнилостный запах. Сепсис развивается чаще при ожогах III и IV степени, после флегмон, перитонитов и др. Лихорадка и другие проявления общей интоксикации резко выражены и быстро нарастают. Вторичные очаги (метастазы) могут локализоваться в легких, суставах, мочеполовых органах.

Анаэробный сепсис чаще начинается с локальных поражений в области головы и шеи (язвенно-некротический гингивит, поражение миндалин, глотки, синуситы, отиты, остеомиелиты), а также после операций на органах брюшной полости. Сепсис начинается бурно, протекает тяжело. Температура тела достигает 40°С и выше, температурная кривая чаще гектическая. Может развиться септический шок. Для вторичных очагов характерно быстрое абсцедирование. Развиваются абсцессы мозга (85% всех абсцессов связано с анаэробной инфекцией), абсцесс печени, легких. Чаще это связано с инфекцией В. fragilis. Этот микроорганизм обладает уникальной среди анаэробов способностью вызывать абсцедирование без участия других микробов. Это связано с наличием особого капсульного полисахарида. При других анаэробных инфекциях абсцессы могут формироваться лишь в присутствии других синергически действующих микроорганизмов.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Распознавание сепсиса часто вызывает трудности. Решающая роль в диагностике принадлежит тщательному анализу клинических симптомов болезни. Следует учитывать, что однократное или кратковременное выделение микробов из крови (бактериемия) возможно при многих несептических заболеваниях. Вместе с тем посевы крови могут давать при сепсисе отрицательные результаты, особенно при антибиотикотерапии. Микробы в крови могут появиться лишь во время прорыва гноя из септического очага и затем быстро исчезнуть из крови. Посев крови лучше делать во время озноба. Оригинальную методику взятия крови предложил В. Г. Бочоришвили (1987). Кровь лихорадящего больного он предложил засевать сразу в две колбы, чтобы отличить загрязнение от истинной бактериемии. Такие посевы проводят 5 раз в сутки (обычно через каждые 2 ч) в течение первых двух суток поступления больного. Так получают 10 двойных посевов крови. Если из 10 будет 5 положительных двойных посевов и выделен условно-патогенный микроб, то можно говорить не просто о бактериемии, а именно о сепсисе. Для посева берут не менее 5-10 мл крови и используют сахарный бульон, среду Тароцци, мясопептонный бульон, асцит-агар и другие питательные среды в зависимости от предполагаемого возбудителя. Особые трудности возникают при выделении анаэробов. Даже кратковременный контакт с кислородом может вызвать гибель этих микробов. Для исследования можно брать материалы, которые не контактировали с воздухом - кровь, плевральную жидкость, гной, цереброспинальную жидкость, полученные путем прямой аспирации. Перед взятием из шприца должен быть удален воздух, а после взятия материала иглу сразу же закрывают стерильным резиновым колпачком и немедленно в герметически закрытом шприце направляют в специальную лабораторию. На практике это не всегда удается выполнить. Помимо бактериемии необходимо установить первичный очаг, по возможности получить из него материал, в котором должен обнаружиться тот же микроб, что и в крови. Следует выявить также метастазы (вторичные очаги). Дифференцируют сепсис от тифо-паратифозных заболеваний, генерализованной формы сальмонеллеза, бруцеллеза, лимфогранулематоза и других заболеваний, протекающих с длительной лихорадкой неправильного или гектического типа. В дифференциальной диагностике имеет значение тяжесть болезни, ациклическое течение, прогрессирующее ухудшение, нарастающая анемизация, неправильная лихорадка с повторными ознобами и профузным потом, развитие септического шока, появление новых очагов.