Мегалобластні анемії

(вітамін в₁₂ – дефіцитна анемія, фолієводефіцитна анемія)

Мегалобластні анемії – анемії, які виникають у зв’язку з мегалобластною трансформацією еритропоезу при порушеннях синтезу ДНК, обумовлених дефіцитом вітаміну В₁₂ або нестачею фолієвої кислоти.

Етіологія

Вітамін В₁₂ поступає в організм людини з м’ясом, печінкою, молоком, сиром, яйцями.
Щоденно в організм з їжею надходить 3—5 мкг вітаміну В₁₂. Вітамін В₁₂ у шлунку з'єднується з транспортним протеїном R і в комплексі з ним потрапляє у дванадцятипалу кишку, де протеїн R відщеплюється під впливом ферментів підшлункової залози (трипсину). Одночасно зі шлунка в тонку кишку надходить глікопротеїн, який виробляється парієтальними клітинами фундальної частини і тіла шлунка (внутрішній фактор Касла). Звільнившись від протеїнуR, вітамін В₁₂ (зовнішній фактор Касла) зв'язується з внутрішнім чинником і приєднується до спеціальних рецепторів ентероцитів. Після проходження через кишкову стінку В₁₂ з'єднується з білком-транскобаламіном, який доставляє його в органи-депо: печінку, кістковий мозок. При припиненні всмоктування в кишечнику його запасів вистачає на 3-5 років.

І. Основні причини дефіциту вітаміну В₁₂:

1) Порушення секреції внутрішнього фактора Касла — при атрофії слизової оболонки шлунка (викликаної спадковими, токсичними, імунологічними чинниками), гастректомії; вироблення до нього антитіл.

2) Пошкодження тонкої кишки — відсутність або недостатня кількість рецепторів, необхідних для залучення внутрішнього фактора Касла (при тяжких ентеритах, ентеропатіях, резекціях кишки, спадкових аномаліях).

3) Конкурентне поглинання В₁₂ у кишках мікрофлорою при синдромі сліпої кишки, дизбактеріозі, глистових інвазіях (широкий лентець).

4) Повне вилучення з раціону продуктів тваринного походження (м'яса, молока, яєць тощо) — у вегетаріанців.
5) Порушення секреторної функції підшлункової залози (при панкреатитах) — порушується відщеплення від В₁₂ протеїну R, що перешкоджає зв'язуванню вітаміну В₁₂ із внутрішнім фактором Касла і абсорбції його у кишках.

6) Спадкове зниження синтезу транскобаламіну — носія вітаміну В12 в органи-депо (трапляється надзвичайно рідко) або вироблені антитіла до нього.

Джерелом фолієвої кислоти є, в основному, зелень, овочі, фрукти. Всмоктування фолієвої кислоти проходить швидко в тонкій кишці без участі додаткових факторів. При зниженні поступлення її з їжею або порушенні всмоктування розвивається анемія. Запасів фолієвої кислоти вистачає на 3-5 місяців.

ІІ. Основні причини дефіциту фолієвої кислоти:

1. Підвищена потреба при вагітності, при недостатньому вживанні в їжу сирих овочів, фруктів, продуктів тваринного походження.

2. Тривале вживання протисудомних препаратів, фенобарбіталу, алкоголю, внаслідок чого виникають порушення продукції клітинами слизової кишок ферменту кон'югази, що відщеплює від фолієвої кислоти залишки глютамінової кислоти, яка перешкоджає надходженню фолієвої кислоти у тканини.

3. Порушення кишкового всмоктування при ентеритах, спру, після резекції кишок та ін.

4. Гемолітичні анемії.

Патогенез

Фізіологічне значення вітаміну В₁₂ полягає, насамперед, у забезпеченні нормобластичного типу кровотворення шляхом його безпосередньої участі в синтезі пуринових і піримідинових сполук: утворення тімідин-монофосфату, який входить до складу ДНК. Крім цього, В₁₂-кофактор редуктаза акгивує процеси регенерації, у тому числі, в кровотворній тканині. Вітамін В₁₂ також бере участь у процесах обміну жирних кислот. При його нестачі в організмі накопичуються токсичні метилмалонова і пропіонова кислоти, що спричиняє порушення синтезу мієліну, ушкодження аксонів нервових клітин. Ця реакція не потребує участі фолієвої кислоти. При цьому кофермент вітаміну В₁₂ метилкобаламін каталізує процес переходу фолієвої кислоти в активну форму, яка і сприяє синтезу тимідину з уридинмонофосфату.

Фолієва кислота впливає на різні види обміну:

1) використовується в синтезі пуринових і піримідинових сполук-компонентів ДНК і РНК, активізує процеси клітинного ділення (спільно з вітаміном В₁₂);

2) активує синтез білків;

3) сприяє з’єднанню білкової і простетичної груп гемопротеїдів (гемоглобіну);
4) активізує утилізацію глютамінової кислоти в синтезі білків тощо.

При порушенні синтезу ДНК в першу чергу страждає кістковий мозок, в якому процеси клітинного поділу відрізняються великою активністю. Еритроїдні клітини втрачають здатність до поділу, диференціюються і дозрівають, залишаючись великими і насиченими гемоглобіном (мегалобласти, мегалоцити).
Клінічна картина. Крім загальноанемічного синдрому для В₁₂-дефіцитної анемії характерні ураження системи кровотворення, шлунково-кишкового тракту і нервової системи.

Неврологічний синдром характеризується занімінням, болями у кінцівках, гіпо- і гіперстезіями, відчуттям “повзання мурашок”. Порушується глибока чутливість, іноді виникають психічні розлади: депресія, порушення пам'яті.

Враження шлунково-кишкового тракту: диспептичні розлади (погіршення апетиту, проноси, закрепи), біль у язиці. При об‘єктивному обстеженні: легка жовтяниця шкіри, згладженість сосочків на язиці (“лакований” язик — глосит), гепато- і спленомегалія.

В клініці фолієводефіцитної анемії переважає загальноанемічний симптомокомплекс, помірно виражена жовтяниця, гепато- і спленомегалія. Не спостерігається атрофічного гастриту, змін зі сторони язика. Наявні симптоми ентериту або інших захворювань кишечника, немає симптомів фунікулярного мієлозу, але зустрічаються інші захворювання нервової системи (епілепсія, шизофренія та ін.).

Діагностичні критерії.

Лабораторні показники мегалобластних анемій:

1) збільшення вмісту гемоглобіну в кожному еритроциті — гіперхромія (кольоровий показник 1, 0—1, 6);

2) збільшення діаметру еритроцитів — макроцитоз (8— 10 мкм), мегалоцитоз (більше 10 мкм);

3) анізо-, пойкіло- та овалоцитоз;

4) наявність у периферичній крові й кістковому мозку еритроцитів з тільцями Жоллі, кільцями Кебота, базофільною пунктацією;

5) виявлення мегалобластів у кістковому мозку, базофільна пунктація клітин («синій» кістковий мозок);

6) полісегментність (5—6 сегментів) нейтрофілів, збільшення їх розмірів;

7) схильність до лейкопенії, тромбоцитопенії;

8)зниження вмісту ретикулоцитів (перед лікуванням) до 0;

9) підвищення рівня білірубіну за рахунок непрямої фракції, поява уробіліну в сечі;

10) збільшення в сечі метилмалонової кислоти при дефіциті вітаміну В₁₂.

Лікування. При В₁₂-дефіцитній анемії призначають ціанокобаламін по 500 мкг щоденно протягом п'яти-шести тижнів. Нормобластична трансформація кровотворення при лікуванні вітаміном В₁₂ настає у перші 24 год, на п’ятий-сьомий день відзначається ретикулоцитарний криз — кількість ретикулоцитів у периферичній крові збільшується до 10—20%. При анемічній перніціозній комі, тяжких гіпопластичних формах захворювання (Нb менше 50-40 г/л) - гемотрансфузії. При фунікулярному мієлозі призначають по 1000 мг цианокобаламіну щоденно до зникнення неврологічної симптоматики (курс10 днів, потім 1-2 рази на тиждень). Для лікування фолієводефіцитної анемії призначають фолієву кислоту по 15 мг/добу курсами по 6-10 днів.
Профілактика. Після нормалізації показників крові вітамін В₁₂ вводиться один раз на тиждень по 500 мг протягом трьох тижнів, потім в цій же дозі 1 раз в два тижні протягом року з двохмісячною перервою (20 ін’єкцій на рік). Такий самий профілактичний курс проводиться щорічно після гастректомії.
Диспансерний нагляд повинен здійснюватись постійно гематологом і дільничним терапевтом. Загальний аналіз крові повторюється кожні 2-3 місяці з підрахунком ретикулоцитів і тромбоцитів, фіброгастроскопія проводиться 1 раз на рік.
Профілактику дефіциту фолієвої кислоти необхідно проводити у вагітних (до 800 мкг на добу протягом 3-6 місяців), у хворих на гемолітичну анемію (100 мг/добу), у осіб які приймають протитуберкульозні засоби та інші.

Гемолітичні анемії
До цієї групи входять різноманітні анемічні стани, які виникають внаслідок посиленого руйнування еритроцитів (гемолізу) до закінчення їх нормального строку життя.
Етіологія. Розрізняють дві групи гемолітичних анемій: зумовлені екзоеритроцитарними (токсичні, інфекційні, імунні) і ендоеритроцитарними (патологія мембран, ферментів, порушення синтезу і структури ланцюгів глобіну) пошкоджувальними чинниками.
Патогенез. Руйнування еритроцитів супроводжується виходом гемоглобіну в оточуюче середовище і розпадом строми. Якщо гемоліз проходить в клітинах системи фагоцитуючих мононуклеарів (в селезінці, печінці, кістковому мозку) при його надмірності збільшується вміст непрямого білірубіну в сироватці крові і виділення продуктів катаболізму гема з калом (стеркобіліноген) і сечею (уробіліноген). Внутрішньоклітинний тип гемолізу (анемія, жовтяниця, сплено- і гепатомегалія) в більшості випадків розвивається при ендоеритроцитарних клітинних дефектах (спадкових і набутих).

При руйнуванні еритроцитів від екзогенної дії хімічних речовин (в т.ч. і лікарських препаратів), яду змій, павуків, бджіл, термічних, механічних та інфекційних факторів (збудників малярії, грампозитивні і грамнегативні бактерії та ін.), переливанні несумісної крові та інших імунних конфліктах розвивається внутрішньосудинний тип гемолізу з гемоглобінемією, гемоглобінурією, нерідко з картиною шоку і гострої ниркової недостатності.

Класифікація гемолітичних анемій (Л.І. Ідельсон, 1974).
І. Спадкові:
1)еритроцитопатії, зумовлені дефектом мембрани: спадковий мікросфероцитоз (хвороба Мінковського—Шоффара);
2) ензимопатії: несфероцитарні гемолітичні анемії;
3) гемоглобінопатії: таласемія (порушення синтезу глобіну);
4) серпоподібноклітннна анемія (аномалії структури гемоглобіну) тощо.
II. Набуті:
1) імунні: гемолітична хвороба новонароджених, після переливання несумісної крові, медикаментозні, аутоімунні;
1) пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркіафави - Мікелі);
2) зумовлені хімічними пошкодженнями: свинцем, кислотами, дефіцитом вітаміну Е, тощо;
3) при механічному ушкодженні еритроцитів (маршова, гемоглобінурія при протезуванні клапанів та ін.);
4) гемолітико-уремічно-тромбоцитопенічний синдром Гассера.

Клінічно важливо розрізняти дві групи гемолітичних анемій в залежності від місця гемолізу: внутрішньоклітинний гемоліз, що відбувається в клітинах фагоцитарної системи (секвестраційний гемоліз), та внутрішньосудинний, що спостерігається у судинному руслі за участю комплімента (компліментарний гемоліз).

Діагностичні проби:

1. Проба Кумбса заснована на аглютинації еритроцитів хворого з фіксованими на них неповними антитілами за допомогою антиглобулінової сироватки. Пряма проба Кумбса позитивна в 65 % випадків при аутоімунній гемолітичній анемії. Негативна проба Кумбса не виключає захворювання, так як може бути наслідком руйнування еритроцитів, на яких фіксовані антитіла при масивному гемолізі. Непряма проба Кумбса не має значення в діагностиці аутоімунної гемолітичної анемії.

2. Кислотний тест Хема – гемоліз еритроцитів хворого в підкисленій людській сироватці.

3. Тест Кросбі – посилення гемолізу під впливом тромбіну.

4. Сахарна проба Хартмана – гемоліз еритроцитів хворого в свіжій донорській крові при додаванні сахарози.

5. Серологічна діагностика - виявлення теплових гемолізинів, титру повних холодових антитіл в сироватці хворого.

Диференціально-діагностичні критерії гемолітичних анемій

Діагностичні критерії гемолітичних анемій.
1. Жовтяниця з гіпербілірубінемією за рахунок непрямого білірубіну (не більше 75 мкмоль/л).
2. Гіперхолія калу (темне забарвлення), уробілінурія, гемоглобін- і гемосидеринурія (при внутрішньосудинному гемолізі).
3. Спленомегалія, гепатомегалія (за рахунок гемосидерозу при внутрішньоклітинному гемолізі).
4. Анемія нормохромна, нормо- і макроцитарна (при аутоімунних гемолітичних анеміях, ферментопатіях та ін.).
5. Гіперретикулоцитоз (більше 5%).
6. Зниження осмотичної резистентності еритроцитів (при мікросфероцитозі).
7. Нормобластний тип кровотворення.
8. Позитивний результат антиглобулінового тесту (проби Кумбса): прямого (при аутоімунних гемолітичних анеміях з наявністю антитіл на поверхні еритроцитів) або непрямого (при наявності антитіл в сироватці).
9. Зниження тривалості життя еритроцитів (до 15-20 днів).

Лікування. Радикальним методом лікування спадкової мікросферицитарної анемії (хвороби Мінковського—Шоффара) є спленектомія. Її застосовують при вираженій анемії, частих гемолітичних кризах, приступах печінкових кольок, гіперспленізмі. Для попередження утворення камінців у жовчовивідних шляхах призначають жовчогінні препарати, дуоденальне зондування з промиванням жовчного міхура, ”сліпе” зондування.
Спленектомію рекомендується проводити у віці 15-25 років. При наявності каменів у жовчному міхурі одночасно видаляються селезінка і жовчевий міхур. Переливання еритромаси по життєвих показах: при важкому ступені анемії, після масивних гемолітичних кризів.

Основним засобом для ліквідації кризових гемолітичних станів при набутих гемолітичних анеміях є глюкокортикостероїди (середня доза преднізолону 50— 60 мг на добу, у ряді випадків її збільшують до 80—150 мг на добу). Показниками ефективності лікування є нормалізація температури тіла, припинення зниження рівня гемоглобіну. На третій-четвертий день від початку адекватного лікування гемоглобін починає підвищуватись. У курсовому лікуванні використовують імунодепресанти (6-меркаптопурин, циклофосфан, вінкристін). Використовують також екстракорпоральні методи (плазмоферез), поєднуючи їх з консервативними. У деяких хворих позитивний ефект дає спленектомія. Для профілактики тромбозу вводять гепарин, курантил, трентал. Для попередження гемосидерозу вводять десферал.

Патогенетична терапія пароксизмальної нічної гемоглобінурії (ПНГ) не розроблена. В лікуванні цього захворювання використовують анаболічні стероїди, які мають антикомплементарну дію (неробол по 5 мг 4 рази в день, оксиметалон до 150-200 мг на добу) курсами 2-3 місяці під контролем функціонального стану печінки (можливий розвиток холестатичного гепатиту). Ці препарати поєднують з антиоксидантами, які блокують активацію перекисного окислення ліпідів в еритроцитах при ПНГ (токоферолу ацетат, еревіт, емоксінін) протягом 1-3 місяців. У випадках важкої анемізації проводять трансфузію розморожених і відмитих (не менше 5 разів) еритроцитів. Переливання крові і еритромаси строком зберігання менше 7 днів протипоказане у зв’язку з можливістю активації комплементу. Для профілактики і лікування тромботичних ускладнень використовують гепарин і його низькомолекулярні препарати (фраксипарин), дезагреганти (курантил, тиклід). Спленектомія і стероїдні гормони в лікуванні ПНГ неефективні.