Взаимосвязь иммунной, эндокринной и нервной систем регуляции

Министерство сельского хозяйства

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего и профессионального образования

«Оренбургский государственный аграрный университет»

Кафедра микробиологии

И.В. Савина

Взаимосвязь иммунной, эндокринной и нервной систем регуляции

Методические указания для студентов, обучающихся по специальности «Микробиология», «Ветеринария»

Оренбург

Автор: И.В. Савина.

Методическое указание к теме, предназначенной для самостоятельного изучение: «Взаимосвязь иммунной, эндокринной и нервной систем регуляции»

Рецензент: доцент кафедры эпизоотологии и паразитологии О.В. Филлипова

Методические указания обсуждены на заседании методической комиссии факультета Ветеринарной медицины ОГАУ и рекомендованы к опубликованию (протокол № от «» «» 2011г.)

ВВЕДЕНИЕ

В ходе иммунного ответа запуск в работу многочисленного ряда только внутрисистемных факторов регуляции нередко оказывается недостаточным для поддержания гомеостаза. Следом, иногда очень быстро, в регуляторный каскад событий включаются практически все гомеостатические системы регу­ляции, в том числе эндокринная и не­рвная. Нервная и эндокринная системы участвуют в регуляции обмена веществ, защите организма от химических, фи­зических и других факторов. Иммунная система направлена главным образом против чужеродных биологических агентов, к которым нет рецепторов у нервной и эндокринной систем. Не­рвная, эндокринная и иммунная систе­мы регуляции выступают, с одной сто­роны, как самостоятельные, а с дру­гой — как тесно взаимосвязанные сис­темы (рис. 45). От того как станут взаимодействовать эти регулирующие механизмы, в значительной мере будет зависеть и величина конкретного отве­та иммунной системы на конкретный антиген: ответ будет нормальным или сниженным (при иммунодефиците), или даже повышенным (перед развити­ем аллергии.

Рис. 1. Взаимодействие между нейроэидокрннной и иммунной системами

Некоторые из возможных связей между эндокринной, нервной и иммунной системами. Черными стрелками показана симпатическая иннервация, серыми — воз­действие гормонов, белыми — предполагаемые связи, эффекторные молекулы для которых не установлены (А.Ройт и др., 2000)

Имеются многочисленные факты, свидетельствующие о существовании взаимосвязи трех главных систем регу­ляции. Прежде всего это наличие хоро­шо развитой симпатической и парасим­патической иннервации центральных и периферических лимфоидных органов и рецепторов к нейромедиаторам и гор­монам как в лимфоидных органах, так и на отдельных иммунных лимфоцитах (к катехоламинам, холинэргическим ве­ществам, нейро- и миелопептидам). Известно, что не только воздействие со стороны нейроэндокринной системы влияет на развитие иммунного ответа, но и изменение функциональной ак­тивности иммунной системы (сенсиби­лизация, стимуляция выработки лим-фокинов, монокинов) приводит к ха­рактерным сдвигам электрофизиологи­ческих показаний нейрональной активности.

В центральной нервной системе и в железах внутренней секреции имеются рецепторы к интерлейкинам, миело­пептидам, гормонам тимуса пептидной природы и другим медиаторам иммун­ной системы, обладающим нейротроп-ным действием. О существовании тес­ных функциональных взаимоотноше­ний между нервной, эндокринной и иммунной системами говорит обнару­жение в них общих гормонов и медиа­торов. Например, в функционировании нервной системы существенная роль принадлежит нейропептидам — эндорфинам и энкефалинам, секретируемым некоторыми нейронами головного моз­га. Эти же пептиды являются составной частью, действующим началом лейко­цитарного интерферона, миелопептидов костного мозга, тимозина, некото­рых медиаторов Т-хелперов. Ацетилхолин, норадреналин, серотонин образу­ются в нервных клетках и в лимфоцитах, соматотропин — в гипо­физе и лимфоцитах. Интсрлейкин-1 продуцируется преимущественно мононуклеарными фагоцитами. Его проду­центами также являются нейтрофилы, В-лимфоциты, нормальные киллеры, клетки нейроглии, нейроны головного мозга, периферические симпатические нейроны, мозговое вещество надпочеч­ников.

В связи с общностью структуры мно­гих медиаторов и рецепторов к ним в различных системах регуляции, антиген в организме вызывает активацию не только иммунной системы, но и не­рвной и эндокринной систем, которые по принципу обратной связи могут уси­лить или ослабить иммунный ответ. Ха­рактер реактивности зависит от приро­ды, иммуногенности реагентов (различ­ных белков).

Следует, однако, подчеркнуть, что нейроэндокринные факторы могут из­менить лишь интенсивность ответной реакции (усиление или ослабление), но не могут изменить специфичность иммунного ответа. Модулирующее влияние на иммунную систему воз­можно через холин- и адренергические волокна и окончания в лимфоидных органах, а также через функциональ­ные специализированные рецепторы к медиаторам и гормонам на лимфоид­ных клетках, т. е. это влияние возмож­но как в индуктивную (за счет увеличе­ния количества антителообразующих клеток), так и в продуктивную (за счет увеличения синтеза антител без увели­чения количества антителообразующих клеток) стадии иммунного ответа. В частности, холинотропные препараты резко увеличивают образование анти­тел без увеличения количества плазма­тических клеток, а атропин снимает этот эффект.

Комплекс нейроэндокринных фак­торов потенцирует иммунный ответ в адаптационную стадию стресса. При длительном же действии стрессора как специфический, так и неспецифический иммунные ответы угнетаются. При глубоком стрессе, а также при примене­нии высоких доз гормонов, обладаю­щих иммуносупрессорным действием (гидрокортизон и др.), при различных заболеваниях, пересадке органов и тка­ней резко уменьшается популяция Т-киллеров, что в десятки и сотни раз повышает риск возникновения злока­чественных опухолей.

Имеются наблюдения (В. В. Абра­мов, 1988) о том, что под влиянием не­благоприятных факторов внешней среды (химических, биологических и фи­зических) возможно истощение ком­пенсаторных, адаптационных возмож­ностей нервной системы, в том числе \ при длительном, чрезмерном поступ­лении информации от иммунной сис­темы. Это может способствовать нару­шению нервной регуляции иммуноло­гических функций и, как следствие усилению «автономности» иммунной системы, нарушению ее функций им­мунологического контроля, регулиро­вания пролиферации и дифференцировки клеток различных тканей, повы­шению риска опухолевого роста в этих тканях и восприимчивости к инфекци­онным заболеваниям, нарушению про­цессов оплодотворения.

Приведенные выше факты указыва­ют на то, что нормальное функциони­рование иммунной системы возможно лишь при нормальном функционирова­нии нервной и эндокринной систем ре­гуляции и при тесном их взаимодей­ствии с иммунной системой.

Формирование нейроэндокринноиммунных взаимодействий закладыва­ется уже в раннем онтогенезе. Боль­шинство млекопитающих рождаются примерно с одинаковой степенью зре­лости иммунной и нервной систем. Центральным звеном, координирую­щим нейроэндокринноиммунное вза­имодействие, является гипоталамо-гипофизарная система, осуществляющая в пренатальном онтогенезе не только регуляторную, но и морфогенетичес-кую функцию, контролируя созрева­ние иммунной системы и включение ее в регуляцию иммунологических функций. В частности, выраженность эндокринной функции гипофиза плода коррелирует с массой тимуса и созре­ванием в нем лимфоцитов (Л.А.Заха­ров, М. В. Угрюмов, 1998).

В постнатальный период завершает­ся формирование нейроэндокринно-иммунных взаимодействий. Для сохра­нения динамического гомеостаза (в том числе иммунного) в организме животных нервная, иммунная и эн­докринная системы объединяются в общую нейроиммунно-эндокринную систему. В этой системе они взаимодействуют по принципу взаим­ной регуляции, осуществляемой нейромедиаторами, неиропептидами, тро­фическими факторами, гормонами, цитокинами через соответствующий рецепторный аппарат.

Уникальность иммунной системы состоит в том, что она может участво­вать во взаимной регуляции не только за счет продуцирования молекул цито-кинов, гормонов и антител, но и путем непрерывной циркуляции подвижных элементов этой системы — иммунокомпетентных лимфоцитов и вспомога­тельных (макрофаги и др.) клеток. Клет­ки иммунной системы могут одновре­менно выполнять рецепторные, секре­торные и эффекторные функции и, обладая подвижностью, мобильно осу­ществлять свою цензорную, регуляторную и защитную роль в то время и в том месте организма, когда, где и с какой ин­тенсивностью это требуется. Интенсив­ность и продолжительность иммунного ответа определяются как иммунной, так и другими системами регуляции.

У взрослых животных в реакцию организма на внедрение антигена во­влекаются гипоталамус, гиппокамп, миндальное ядро, холинергические, норадренергические, серотонинергические, дофаминергические нейроны не­которых других отделов мозга. Высшие отделы центральной нервной системы также способны влиять на состояние иммунной системы, в частности, пока­зана возможность условно-рефлектор­ной стимуляции или угнетения иммун­ного ответа.

Ключевым звеном аппарата не­рвной регуляции иммунной системы является гипоталамус, а влияние дру­гих отделов мозга опосредуется гипо­таламусом. Гипоталамус получает ин­формацию о нарушении антигенного гомеостаза сразу же после внедрения иммуногена в организм от рецепторно-го аппарата иммунокомпетентных кле­ток через различные нейротрансмит-терные и нейрогормональные системы. Эти системы взаимосвязаны и дубли­руют активирующие и тормозящие нейрорегуляторные влияния на функ­ции иммунологической защиты, что повышает надежность иммунорегуля-торного аппарата и обеспечивает воз­можность компенсации нарушений от­дельных его звеньев (Г. Н. Кржыжановский, С. В. Мачаева, С. В. Макаров, 1997).

Гипоталамус участвует в регуляции иммунного ответа через симпатическую и парасимпатическую иннервации ор­ганов иммунной системы, а также по­средством продукции нейрогормонов (либеринов и статинов), стимулирую­щих или ингибирующих синтез гормо­нов в аденогипофизе. Известны следу­ющие регуляторные «оси»:

гипоталамус —> гипофиз —> тимус;

гипоталамус —> гипофиз -> щитовид­ная железа;

гипоталамус —> гипофиз —> кора над­почечников;

гипоталамус —> гипофиз —> половые железы.

Через эти «оси» гипоталамус влияет на синтез гормонов соответствующих желез, а через них — на иммунную сис­тему.

Центральные и периферические органы иммунной системы иннерви-руются холинергическими, норадренергическими, серотонинергическими проводящими путями и пептидергическими волокнами, содержащими ме-тэнкефалин, субстанцию Р и другие нейропептиды.

Нервные окончания в тимусе, кост­ном мозге, селезенке, лимфатических узлах и других лимфоидных органах приближаются к лимфоцитам на рас­стояния, сравнимые с таковыми для их контактов с мышечными и сосудисты­ми клетками. Лимфоциты и макрофаги вступают в непосредственный контакт с нервными волокнами и своими соб­ственными рецепторами воспринимают нейрорегуляторные влияния (А. А. Ярилин, 1999).

Регуляторные факторы могут прони­кать в лимфоидные органы и гумораль­ным путем. Т-, В-лимфоциты, макро­фаги и их предшественники могут всту­пать в контакт и с гуморальными регуляторными факторами, так как имеют рецепторы ко многим нейромедиаторам, нейропептидам, нейрогормонам и гормонам эндокринных желез. Так, на­пример, известно, что Т- и В-лимфоци­ты имеют рецепторы к норадреналину, адреналину, ацетилхолину, серотони-ну, вазопрессину, глюкокортикоидам, b-эндорфину, фактору роста нервов, тиротропину; ЕК-клетки — к γ -эндорфину, норадреналину; макрофаги — к норадреналину, адреналину, субстан­ции Р, b-эндорфину, глюкокортикои­дам. Количество рецепторов, экспрессированных на поверхности лимфоци­тов и макрофагов, резко повышается при активации лимфоцитов антигеном. Например, у стимулированных антиге­ном макрофагов экспрессируется до 40 тыс. рецепторов, связывающих кортикостероиды.

Присоединение соответствующего лиганда к рецепторам стимулирует в клетках иммунной системы комплекс циклазных ферментов, которые вклю­чают последующие, характерные для каждого типа клеток внутриклеточные процессы.

Для функционирования иммунной системы исключительно важное значе­ние имеет уровень секреции пептидных гормонов (тимозин, тимолин, Т-акти-вин и др.) эпителиальными клетками тимуса: их уменьшение в крови снижа­ет способность Т-лимфоцитов к актива­ции (в частности, к выработке ИЛ-2) и, как следствие, к снижению интенсив­ности иммунного ответа. Секрецию тимусных гормонов стимулируют прогес­терон, соматотропин, пролактин, по­давляют— глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены. Ацетилхолин и холинергические стимулы в тимусе способствуют пролиферации и мигра­ции тимоцитов, а сигналы, принимае­мые b-адренорецепторами, подавляют пролиферацию лимфоцитов и повыша­ют их дифференцировку.

Медиаторы вегетативной нервной системы и гормоны могут оказывать действие, подобное действию на тимус, на иммунную систему в целом, а имен­но: холинергические стимулы активизи­руют, а адренергические угнетают им­мунную систему. Тироксин усиливает пролиферацию и дифферецировку лим­фоцитов; инсулин — пролиферацию Т-клеток; а-эндорфин стимулирует гу­моральный иммунный ответ, р-эндорфин — клеточный, но подавляет гумо­ральный. Кортикостероиды индуцируют апоптоз тимоцитов и других покоящих­ся лимфоцитов, особенно в стадии от­рицательной селекции, снижают секре­цию цитокинов и гормонов тимуса; кортикотропин снижает количество лимфоцитов циркулирующей крови и их функциональную активность; катехоламины (адреналин и норадреналин) подавляют пролиферацию и усиливают дифференцировку лимфоцитов (осо­бенно Т-хелперов) и их миграцию в лимфатические узлы.

Гормоны и цитокины, образующие­ся в тимусе и в отдельных клетках им­мунной системы, в свою очередь, мо­гут влиять на активность эндокринной и нервной систем. Изменения элект­рической активности гипоталамических структур, наступающие при по­ступлении антигена в организм, сохра­няются на протяжении всего периода индуктивной и продуктивной фаз им­мунного ответа, с изменением ультра­структуры нейронов, синапсов, астроцитов, уровня окситоцина, вазопрессина, дофамина, норадреналина, серотонина в различных отделах мозга. Гормоны тимуса — тимопоэтин и ИЛ-1, продуцируемые фагоцитами, В-лимфоцитами, ЕК-клетками, усиливают секрецию глюкокортикоидов, тем са­мым ограничивая (подавляя) иммун­ный ответ.

В осуществлении взаимосвязи не­рвной, эндокринной и иммунной сис­тем регуляции по поддержанию дина­мического, в том числе иммунного, го-меостаза важная роль принадлежит опиоидным пептидам, в секреции кото­рых участвуют клетки всех трех основ­ных систем регуляции.

Нейроны, иммунокомпетентные клетки, клетки гипофиза и некоторых других эндокринных желез не только синтезируют идентичные физиологи­чески активные вещества, но и имеют идентичные к ним рецепторы. Так, на­пример, в костном мозге, тимусе, селе­зенке, стимулированных Т-лимфоцитах (в том числе в Т-хелперах), в макрофа­гах обнаружены регулируемый ген про-опиокортина, идентичный гену некото­рых секреторных клеток гипофиза, а также м-РНК, отражающая его структу­ру. Из проопиокортина, состоящего из 134 аминокислотных остатков, при ог­раниченном протеолизе образуется кортикотропин (АКТГ), в состав кото­рого входят 39 аминокислотных остат­ков и |3-липотропин, насчитывающий у свиньи и овцы 91 аминокислотный ос­таток (Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин, 1998). У свиньи и овцы молекулы (3-ли-потропина имеют одинаковое количе­ство аминокислотных остатков, но су­щественно различаются в последова­тельности аминокислот. Однако после­довательности аминокислот с 61 по 91 у всех исследованных видов животных и у человека одинаковы, и при специфи­ческом протеолизе липотропина из них образуются (в ткани мозга, аденогипофизе, иммунокомпетентных клетках и макрофагах) биологически активные пептиды, обладающие опиотоподобным действием: метэнкефалин (61 — 65), a-эндорфин (61 — 76), γ -эндорфин (61—77), d-эндорфин (61-79), b-эн-дорфин (61 —91). Все они принимают участие (как медиаторы) в нейроэндокринноиммунных взаимодействиях и, подобно морфину, снимают болевые ощущения.

Суммарная активность синтезируе­мых в лимфоидной системе опиоидов сравнима с активностью наиболее ин­тенсивного их продуцента — гипофиза, причем процессинг проопиокортина в гипофизе и лимфоцитах осуществляет­ся одинаково.

Эффект от взаимодействия какого-либо из опиоидных пептидов с рецеп­торами различных клеток может быть различным в зависимости от того, на какой ответ запрограммирована та или иная клетка при активации данного ре­цептора. Например, b-эндорфин нейронального, костномозгового, лимфо-цитарного происхождения (т.е. незави­симо от происхождения), связавшись с опиоидными рецепторами централь­ной нервной системы, оказывает анальгетический эффект, а воздействуя на лимфоциты, вызывает (в зависимос­ти от дозы) изменение величины им­мунного ответа, активирует ЕК-клетки, повышает синтез ИЛ-2 и его эксп­рессию на Т-лимфоцитах, а также сти­мулирует хемотаксис макрофагов и других лейкоцитов. В свою очередь, ИЛ-1 и ИЛ-2 повышают экспрессию генов проопиокортина в клетках ги­пофиза и секрецию ими эндорфина (Г. Н. Кржыжановский и др., 1997).

Помимо опиоидных пептидов в осу­ществлении нейроэндокринно-иммунных взаимодействий участвуют и другие биологически активные вещества, в том числе ацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин, гипоталамические либерины, соматотропин, кортикотро­пин, нейротензин, вазопрессин. интерлейкины и пр. Гормон тимуса (тимозин) воспринимается нейрональными структурами, вызывая у животных изменение поведенческих реакций, стимулирует активность регуляторных систем гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников, гипоталамус — гипофиз — гонады, в гипофизе стимулирует секрецию эндорфинов, в иммунной си­стеме — иммунный ответ.

Таким образом, нервная, эндокрин­ная и иммунная системы работают по принципу взаиморегуляции, которая обеспечивается комплексом связанных между собой механизмов, в том числе участием дублирующих факторов регу­ляции. Эти механизмы регуляции дей­ствуют на клеточном, системном и межсистемном уровнях, обеспечивая высокую степень надежности нейро- эндокринно-иммунологических процес­сов регуляции.

В то же время высокий уровень ре­активности всех систем регуляции и сложность организации их аппарата являются факторами риска развития иммунологических, неврологических и эндокринных расстройств, так как при патологии одной системы повы­шается риск расстройства других сис­тем. В частности, нарушения нейроэндокринных механизмов регуляции могут играть важную роль в патогенезе иммунологических расстройств, а им­мунологические механизмы могут уча­ствовать в патогенезе нервных и эндок­ринных болезней. При срыве компен­саторных механизмов может возник­нуть сочетанная патология нервной, эндокринной и иммунной систем не­зависимо от первичной локализации патологического процесса в той или иной системе (Г. Н. Кржыжановский и др., 1997).

Вопросы для самоконтроля:

1. Перечислите факты, свидетельствующие о существовании взаимосвязи трех главных систем регуляции.

2. Как действуют на иммунную систему эндокринные факторы?

3. Как происходит формирование нейроэндокриноиммунных взаимодействий в онтогенезе?

4. В чем состоит уникальность иммунной системы?

5. Каково значение уровня секреции пептидных гормонов для функционирования иммунной системы?

6. К чему приводит высокий уровень реактивности всех систем регуляции?

Список использованной литературы:

1. Балаболкин М.И. Эндокринология, - Универсум паблишинг. - М., 1998 – 584 с.

2. Воронин Е.С. Иммунология. – М.: Колос-Пресс, 2002.- 408 с.

3. Иммунология: Учеб. для студентов вузов/В.Г. Галактионов.- 3-е изд., испр. и доп. – М.: Издательский центр «Академия», 2004. – 528 с.

4. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. – М.: Медицина, 1996. – 304с.