АЛЛЕРГИЯ. Нарушение иммунологической реактивности, когда при повтор­ном контакте с АГ в организме возникает какой-либо патологиче­ский процесс.

Нарушение иммунологической реактивности, когда при повтор­ном контакте с АГ в организме возникает какой-либо патологиче­ский процесс.

Анафилактический шок

Впервые в эксперименте это состояние наблюдал Г.П. Сахаров. После введения морской свинке небольших (иногда очень малых 0, 00001-0, 0001 г) количеств лошадиной сыворотки (" сенсибилизирующей дозы") у нее через 2-3 недели развивается состояние ак­тивной сенсибилизации. Если этой свинке повторно ввести несколь­ко большее количество сыворотки (в десятки или сотни раз - разрешающую дозу) у свинки развивается анафилактический шок.

Его проявления:

- беспокойство, почесывание;

- нарушение дыхания (свинка задыхается);

- потеря сознания;

- судороги;

- смерть от удушья как следствие бронхоспазма.

Человек при анафилаксии чаще всего погибает от острой сосу­дистой недостаточности, но могут наблюдаться и бронхоспазм и на­рушение гемодинамики малого круга.

Сенсибилизация может быть достигнута и без введения АГ пу­тем переливания интактной свинке сыворотки сенсибилизированно­го животного, содержащего анафилактические AT. Это так называе­мая пассивная сенсибилизация.

Если сенсибилизированной свинке ввести АГ в дозе меньшей, чем разрешающая, шок не разовьется. Однако, на 2-3 недели состоя­ние сенсибилизации будет снято, введение даже полноценной разре­шающей дозы в эти сроки шока вызвать не сможет).

Такое состояние называется десенсибилизацией. Подобные ма­нипуляции (предварительное введение пробных доз) было предложе­но для профилактики шока в клинике при использовании в лечебных целях препаратов, обладающих выраженными АГ свойствами (десенсибилизация по Безредко).

Типы аллергических реакций

Несколько десятилетий тому назад было предложено делить все аллергии на два типа:

1. Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ), когда ал­лергия проявляется через короткое время (мгновенно или через несколько минут) после повторного контакта с АГ (аллергеном).

В основе этого типа - активация В-лимфоцитов и накопление специфических обусловливающих аллергию AT. (Легко достигается эффект пассивной сенсибилизации переливанием сыворотки или кро­ви, содержащей соответствующие AT).

2. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), когда аллергия проявляется через 1-2 суток после повторного контакта с АГ (аллергеном). В основе этого типа - активация и выделение лимфокинов Т-эффекторами ГЗТ (подробнее см. выше).

Поскольку эта аллергия определяется клеточными механизмами, ее пассивная передача с помощью сыворотки невозможна.

Советский аллерголог А.Д.Ало предложил в развитии любой ал­лергии выделить 3 фазы:

1. Иммунологическая фаза.

События, обусловливающие патогенез, происходят в пределах иммунной системы на уровне АГ-АТ, лимфоидных клеток, их рецепто­ров и т.д.

2. Патохимическая фаза.

Характеризуется спровоцированными иммунным конфликтом нару­шениями метаболизма, приводящими к накоплению БАВ - медиаторов патологических процессов (гистамина, кининов, простагландинов, лейкотриенов, активированного комплемента, лимфокинов и т.д.).

3. Патофизиологическая фаза (фаза функциональных расстройств, клинических проявлений).

Она характеризуется отклонениями параметров каких-то функ­ций и формированием различных патологических процессов:

- гиперемии,

- отека,

- тромбоза,

- некроза,

- шока, (острой сосудистой недостаточности) и др.

В настоящее время наиболее распространена классификация Джелла и Кумбса, позволяющая глубже понять патогенез различных форм аллергии.

I тип (реакции анафилактического, атопического типа).

II тип (реакции цитотоксического, цитолитического типа).

III тип (реакции, обусловленные свободно циркулирующими иммунными комплексами).

IV тип (гиперчувствительность замедленного типа).

Реакции анафилактического и атопического типа (I тип)

Иммунологическая стадия

Под влиянием аллергена в организме вырабатываются специфи­ческие IgЕ - AT. Они фиксируются на мембранах большего или мень­шего количества тканевых базофилов (состояние сенсибилизации).

При повторном поступлении аллергена на мембранах тучных клеток образуются ИК, и происходит их дегрануляция.

Патохимическая стадия

Она обусловливается накоплением БАВ тучных клеток: гистамина, гепарина, лейкотриенов, факторов хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов и др. Классический симптом аллергии Iтипа - эозинофилия, обусловленная освобождением при дегрануляции фак­тора хемотаксиса эозинофилов. Накапливающиеся при этом эозинофилы являются физиологическими антагонистами базофилов.

Патофизиологическая стадия

Пол влиянием БАВ базофилов могут развиться многие патоло­гические процессы:

- гиперемия;

- отек;

- воспаление;

- бронхоспазм;

- острая сосудистая недостаточность и др.

Клинически это проявляется в форме:

- крапивницы;

- отека Квинке;

- атопической экземы;

- сезонных ринитов и конъюнктивитов пыльцевой этиологии;

- атопической бронхиальной астмы;

- анафилактического шока.

Принципы патогенетической терапии

На этапе иммунологической фазы целесообразно применять воздействия, препятствующие выработке Ig E-AT.

1. Сюда можно отнести специфическую десенсибилизацию дроб­ными дозами аллергена. При этом, вероятно, происходит нейтрализация части AT, но в небольшом объеме. Реакция носит подпороговый характер и до клинических проявлений дело не доходит.

Гораздо важнее, по современным представлениям то, что по­степенно увеличивая дозу аллергена, можно, в конце концов, простимулировать соответствующие IgE Т-супрессоры. Именно их недостаточная активность способствует выделению излишнего Ig Е и ле­жит воснове аллергии данного типа.

2. Обосновано применение иммуномодуляторов-иммунокорректоров.

3. Применяются стероидные гормоны (в критических ситуациях).

4. Используются препараты тимуса, которые оказывают стимулирующее воздействие на Т-фагоциты, в том числе и на Т-супрессоры.

5. Физиотерапевтическая стимуляция тимуса (ультразвук, УВЧ и др.) должны приводить к тем же результатам.

На этапе патохимической фазы:

1. Классическими для этого типа аллергии являются антигистаминные препараты.

К сожалению, препараты, блокирующие действие МРВА-лейкотриенов в медицинской практике пока отсутствуют.

2. Стабилизация мембран также рассчитана на блокирование гуморальных механизмов аллергии.

а) Например, препараты типа интала, которые способствуют накоплению в цитоплазматической мембране базофилов цАМФ, тем самым препятствуют их дегрануляции;

б) Стабилизируют мембраны также стероидные гормоны.

Проявления патофизиологической фазы столь разнообразны, что перечисление всех мыслимых терапевтических подходов потребовало бы несколько отдельных лекций.

Мы полагаем, что во избежание повторений и для лучшего ус­воения материала обсуждение реакций III типа должно предшество­вать обсуждению II типа.

Реакции, обусловленные свободно циркулирующими ИК (III тип)

Иммунологическая фаза

В основе патогенеза этихреакций, как и при первом типе, лежит накопление AT к аллергену.

Но, в отличие от анафилаксии и атопии, они представлены Ig М и Ig G, циркулирующими в крови больного.

Если в кровь попадает аллерген, то образуются ИК, которые свободно циркулируют в сосудистой системе. Подобные явления постоянно наблюдаются и в здоровом организме.

Патологические процессы возникают, если количество ИК в крови велико и циркуляция их продолжается достаточно длительное время.

Роль аллергенов при иммунокомплексных заболеваниях могут играть продукты жизнедеятельности микроорганизмов, например стрептококков при хронических тонзиллитах, гайморитах или даже при наличии кариозных зубов.

Это могут быть также аутоаллергены, например, «ядерные» ал­лергены при СКВили собственные иммуноглобулины класса G при ревматоидном артрите. В качестве AT при этом заболевании высту­пают спепифические Ig М, так называемый ревматоидный фактор.

В качестве аллергенов при III типе могут выступать и экзо­генные факторы АГ природы, например лечебные сыворотки при сыво­роточной болезни или лекарственные препараты при лекарственной аллергии.

Длительная циркуляпия больших количеств ИК приводит к их накоплению в капиллярах некоторых сосудистых областей, например, в почечных клубочках (около 80% всех гломерулонефритов имеют иммунокомплексный патогенез), суставов (при ревматоидном артрите), коже и других органах при СКВ и т.д.

Патохимическая фаза

Поскольку скапливающиеся в капиллярах ИК при III типе име­ют в своем составе Ig G и Ig М, в месте их скопления, т.е. на внутренней поверхности капилляров и между эндотелием и базальной мембраной, начинается активация системы комплемента и фагоцитов.

Происходит накопление активированных компонентов компле­мента и мощных лизосомальных гидролаз, освобождающихся из фаго­цитов в результате экзоцитоза.

Протеазы включают системы ограниченного протеолиза, напри­мер калликреин-кининовую систему, систему гемокоагуляции и др., что приводит к накоплению кининов, тромбообравованию и т.д.

Фосфолипазы активируют систему эйкозаноидов с последующим накоплением простагландинов, тромбоксанов и др.

Перечисленные вещества, так же как компоненты комплемента - это классические медиаторы воспаления.

Если концентрация ИК очень велика, как, например, при феноме­не Артюса, на первый план выходит активация тромбоцитов и систе­ма гемокоагуляции и накопление факторов свертывания крови, что приводит к тромбозу микрососудов и последующему некрозу тканей.

Патофизиологическая фаза

К патологическим процессам, которые формируются под дейст­вием ИК можно причислить:

- хроническое рецидивирующее воспаление

- тромбоз

- ишемию

- некроз

-

К болезням иммунных комплексов относят:

- системную красную волчанку;

- васкулиты (узелковый периартериит и др.);

- сывороточную болезнь;

- иммунокомплексные синдромы при инфекционных заболеваниях (например, разнообразные поражения при лепроматозной форме леп­ры, некрозы кишечника при брюшном тифе);

- некоторые формы геморрагических диатезов (например, болезнь Шенлейна-Геноха);

- некоторые формы инфекционной токсической бронхиальной астмы;

- некоторые варианты анафилактического шока.

Не до конца выяснено, почему защитный в принципе механизм образования ИК в некоторых случаях становится механизмом повреждений.

1. В основе болезни может лежать наследственная недостаточ­ность макрофагов или их истощение вследствие перегрузки аллерге­ном (как это бывает при сывороточной болезни или лекарственных аллергиях).

Такие макрофаги не могут своевременно очищать кровь от им­мунных комплексов, и последние циркулируют в крови слишком дли­тельное время, успевая образовывать патогенные депозиты на стен­ках капилляров.

2. Существенную роль могут играть размеры ИК.

Комплексы крупных размеров очень активны, когда они накапли­ваются в каком-либо ограниченном пространстве, например, в по­лости суставов при артритах. Но они быстро извлекаются макрофагами из циркулирующей крови.

Гораздо длительнее циркулируют ИК небольших размеров, включающих 2-3 молекулы иммуноглобулинов. Именно такие комплексы чаще всего обуславливают иммунокомплексные болезни.

Как известно, комплексы малой величины образуются, если им­мунная реакция идет в условиях значительного избытка АГ.

Следовательно, возникновение болезней ИК наиболее вероятно в условиях перегрузки организма потенциально аллергогенными мик­робными, лекарственными или ауто-АГ.

Об этом следует помнить, применяя лечебные и профилактиче­ские препараты с выраженными АГ свойствами, особенно, если имеют­ся основания подозревать у пациента врожденную или приобретен­ную слабость макрофагальной системы.

3. Еще один возможный механизм возникновения болезней - им­мунных комплексов - это слабая активность Т-супрессоров, что наблюдается, например, в клинике СКВ.

Принципы патогенетической терапии

Таковые при III типе существенно отличаются от принципов I типа, поскольку отличается патогенез.

На этапе иммунологической фазы:

1. При лечении болезней иммунных комплексов не могут быть рекомендованы такие вмешательства, как специфическая десенсиби­лизация дробными дозами аллергена, поскольку дополнительное по­ступление аллергена в кровь повышает содержание в плазме цирку­лирующие ИК.

2. Иммуномодуляторы и иммунокорректоры, а также стероидные гормоны могут принести пользу при обоих типах.

3. При III типе рекомендуются обменные переливания плазмы. Полагают, что удаление плазмы больного не только ведет к удале­нию уже имеющихся ИК, но и разгружает систему макрофагов, что восстанавливает их функциональную активность.

На этапе патохимической фазы:

1. Трудно ожидать сколько-нибудь существенных результатов от применения при III типе антигистаминных препаратов.

Гораздо более уместна в этих случаях классическая противовоспалительная терапия:

а) ингибиторы системы эйкозаноидов (аспирин, индометацин);

б) ингибиторы ферментов протеолиза и калликреин-кининовой системы;

в) стероидные гормоны.

Например, при анафилактическом шоке, если в его основе ле­жит иммунокомплексный механизм, антигистаминовые препараты не могут дать сколько-нибудь существенного эффекта. Необходимо обя­зательно включать в комплекс лечебных мер ингибиторы ферментов протеолиза.

2. При многих формах иммунокомплексных поражений, например при поражениях типа феномена Артюса, необходимо проводить кор­рекцию системы гемокоагуляции.

На этапе патофизиологической фазы лечение крайне разнообразно и зависит от характера развивающихся у больного конкрет­ных синдромов.

Реакции цитотоксического и цитолитического типа (II тип)

Иммунологическая фаза

При IIтипе аллерген стимулирует накопление специфических антител представленных Ig G и Ig М (так же, как и при III типе).

Однако, в этом случае аллерген находится не в жидкой части крови, а фиксирован на каких-то клеточных или тканевых мембранах.

Например, это резус-АГ при резусконфликтах, лекарственный аллерген, фиксированный на клетках в качестве гаптена при лекар­ственных аллергиях, вирусы (например, при вирусных гепатитах и поражениях ЦНС), АГ базальных мембран почечных клубочков при гломерулонефритах, АГ базальных мембран альвеолярных капилляров при болезни Гудпасчера.

Особенно активными могут быть так называемые " забарьерные" АГ, не соприкасающиеся с иммунной системой организма, такие как АГ хрусталика и прозрачных сред глаза (при " симпатической оф­тальмии") или АГ мозга (при демиелинизирующих болезнях).

По мере накопления специфических AT на мембранах, содержа­щих в своем составе аллергены, начинают образовываться иммунные комплексы. Свойства образующих эти комплексы иммуноглобулинов определяют дальнейший ход событий.

Патохимическая фаза

Поскольку (как и при III типе) ИК включает Ig G и Ig М происходит активация комплемента и экзоцитоз фагоцитов, имеющих мембранные рецепторы к Ig G и Ig М.

Накапливаются активированные компоненты комплемента, лизо-сомальные гидролазы, продукты активации калликреин-кининовой си­стемы, метаболиты арахидоновой кислоты и др. (кинины, простагландины, тромбоксаны и т.д.).

В каждом конкретном случае на состав БАВ могут повлиять особенности повреждаемой ткани, определяемой локализацией аллергена.

Патофизиологическая фаза

Характер патологических явлений, наблюдающихся при рассматриваемом типе аллергий, во многом определяется особенностями мише­ней, поражаемых цитолитическим процессом.

Если аллерген локализован на мембранах взвешенных в крови, свободно плавающих клеток, то под влиянием мембраноатакующего компонента комплемента происходит повреждение этих клеток, при­водящих к ихгибели.

Таков патогенез:

- анемий (обусловленных резус-конфликтом или лекарственных);

- тромбоцитопений (чаще всего лекарственных);

- агранулоцитарных лейкопений (тоже чаще всего лекарственных).

Если поражаются мембраны, входящие в состав органов и тканей, то развиваются хронические воспалительные процессы, обостряющиеся или дающие ремиссии в зависимости от состояния иммунной системы больного. Таковы:

- гломерулонефриты (по цитотоксическому типу развиваются приблизительно 20% этих заболеваний). Как правило, цитотоксические гломерулонефриты протекают более жестко и быстротечно, чем иммуно-комплексные;

- пульмониты (болезнь Гудпасчера);

- тиреоидит Хашимото;

- некоторые энцефалиты и невриты;

- симпатическая офтальмия.

При вирусных заболеваниях могут накапливаться AT против по­раженных вирусом клеток, т.к. вирусные АГ обязательно появляются на клеточных мембранах. Например, при вирусном гепатите присоеди­нение аутоиммунного механизма может резко обострить течение процесса, вплоть до развития острой печеночной недостаточности, т.к. в отличие от вирусов, которые постепенно перемещаются с одного гепатоцита на другой, АГ атакуют практически одновременно все клетки, имеющие соответствующую АГ структуру.

Точно также аутоаллергические проявления часто осложняют вирусные заболевания ЦНС.

Шоковые реакции, напоминающие анафилаксию, могут иметь ме­сто при массивном цитолизе форменных элементов крови, сопровож­дающимся освобождением больших количеств гидрологических фермен­тов и других БАВ.

Принципы патогенетической терапии

Таковые имеют много общего с изложенными по поводу лечения иммунокомплексных состояний, т.к. патогенез этих типов обуслов­лен одними и теми же классами иммуноглобулинов.

При синдромах, сопровождающихся разрушением форменных элементов крови, проводится заместительная терапия, например, гемотрансфузия или переливание тромбоцитарной массы.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ - IV тип)

Патогенез ГЗТ в главных чертах был изложен в разделе, посвя­щенном функциям Т-лимфоцитов, эффекторов ГЗТ.

Иммунологическая фаза

Эта фаза сводится в основном к накоплению в организме Т-эффекторов ГЗТ, специфичных к соответствующему аллергену (Т-лимфоциты, имеющие специфические рецепторы к данному аллергену, рань­ше было принято называть " сенсибилизированными" лимфоцитами) и взаимодействие их с этим аллергеном, что приводит к активации данных клеток.

Патохимическая фаза

В основе этой фазы лежит накопление тех или иных лимфокинов, освобождающихся из активированных Т-эффекгоров ГЗТ.

Патофизиологическая фаза

Через 48-72 часа после начала контакта с аллергеном разви­вается воспалительный процесс, медиаторами которого являются вышеупомянутые лимфокины идр. БАВ.

Клинически IV тип проявляется как инфекционная аллергия при некоторых хронических заболеваниях, таких как туберкулез, сап и лепра, бруцеллез и другие, а также в форме контактных дерматитов бытового или профессионального характера. Это, например, профес­сиональные дерматиты химиков и аптекарей при контакте с реактивами и лекарственными средствами, " болезнь стюардесс", поражение кожи лица под действием косметических препаратов и др.

Кожные реакции ГЗТ широко используются в клинике как диагно­стические пробы при таких инфекционных болезнях, как туберкулез, бруцеллез, сап и др.

Когда речь идет о ГЗТ, часто бывает трудно квалифицировать тот или иной конкретный случай в качестве аллергии или проявле­ния защитной реакции на потенциально опасный агент.

В эксперименте подавление у морских свинок способности давать ГЗТ на туберкулин приводит к тому, что туберкулезная инфекция про­текает катастрофически быстро в генерализованной форме милиарного туберкулеза. Так же тяжело протекает туберкулез у детей с иммунодефицитом по Т-лимфоцитам, неспособных давать реакцию ГЗТ.

С другой стороны, контактные дерматиты на вещества, не обладающие токсическими свойствами, могут быть расценены, как классиче­ские аллергические заболевания.

Принципы патогенетической терапии

Терапевтические подходы при ГЗТ включают применение иммуномо-дуляторов - иммунокорректоров, стероидных гормонов, основных про­тивовоспалительных мероприятий и многое другое.

В заключении следует сказать, что выделение 4-х типов аллергических реакций в значительной мере является условным. В конкрет­ных клинических ситуациях чаще всего сочетаются механизмы, харак­терные для различных типов. Например, при далеко зашедшей инфекционно-аллергической астме (I, III и IV типах), ревматоидном арт­рите (III в сочетании с проявлениями II и IV типов и др.).

Кроме того, невозможно свести все разнообразие патогенети­ческих механизмов при аллергических и аутоаллергических состоя­ниях к рассмотренным 4 типам.

Например, в рамки этой классификации не укладываются:

- диабет, обусловленный аутоАТ, блокирующими инсулин;

- мышечные дистрофии, связанные с аутоАТ, выключающими передачу импульсов в холинергических синапсах;

- аутоаллергические механизмы, состоящие в выра­ботке AT против мембранных рецепторов тиреоцитов к тиреотропину (ТТГ) и лежащие в основе большинства случаев тиреотоксикоза;

и многие другие варианты аллергических заболеваний.