Лимфомы.

" Нигде в патологии хаос терминов так не затуманил ясные концепции - как в области лимфоидных опухолей"
Руперт Виллис (1948)

Лимфомы - неопластические заболевания из клонов лимфоцитов, формирующие солидные опухоли. В широком смысле, все лимфолейкозы могут быть включены в это определение на соответствующей стадии своего течения. Но, традиционно лимфомами считаются только такие лимфоидные неоплазмы, которые берут начало вне костного мозга (в лимфоузлах, в рассеянных неинкапсулированных скоплениях лимфоидной ткани слизистых оболочек, реже - в селезёнке и в тимусе). Принципиально важно, что из-за рециркулирующего характера нормальных лимфоцитов, лимфомы могут возникать во многих органах, не имеющих прямого отношения к кроветворной и иммунной системе, например, в яичнике - и некоторые из них даже проявляют тенденцию к первичной локализации вне лимфоидной ткани. О лейкозе говорят при костномозговом происхождении бластов и выраженной циркуляции их в крови. О лимфоме - при наличии локального признака " плюс-ткань". Так как к моменту установки диагноза при лимфолейкозе или лимфоме могут быть заселены бластами и костный мозг, и лимфоузлы - граница между лимфомами и лимфолейкозами становится относительной. Выше мы уже обращали внимание читателя на аналогию некоторых форм лимфолейкоза и определённых лимфом. Лимфомы могут прогрессировать в лимфолейкозную стадию и сосуществовать с лимфолейкозом.

В хирургии прежде лимфомой долгое время называли любую опухоль из клеток лимфоузла. Поэтому гистиоцитоз, берущий начало из макрофагальных клеток лимфатических узлов, известен под причудливым традиционным именем " гистиоцитарная лимфома" (см. выше - о терминах в онкогематологии). Помимо истинных гистиоцитарных опухолей лимфоузлов, " гистиоцитарными лимфомами" долго называли неоплазмы из похожих внешне на гистиоциты иммунобластов - то есть, зрелых Т- и В-лимфоцитов, претерпевших бласт-трансформацию и активацию. По современной номенклатуре, это имунобластные лимфомы. Наконец, лимфомой de facto является миеломная болезнь, поскольку при ней злокачественный клон исходит из лимфоидных плазматических клеток. К данной группе причисляется и лимфогранулёматоз, который Ходжкин (1832) описал именно как особую лимфому (лимфома Ходжкина). Однако, в лимфоидной природе клона злокачественных клеток при лимфогранулёматозе до недавнего времени существовали сомнения (см. ниже). Тем не менее, за океаном все остальные лимфомы именуют " неходжкинскими", и данный термин является, в отличие от многих в этой области, совершенно однозначным и навсегда истинным - ибо обозначает, что их описал не доктор Ходжкин, а другие специалисты.

Термин " лимфома" предложил в ХIХ cтолетии Бильрот. Ранее опухоли из лимфоцитов входили в группу, обозначавшуюся как " гематосаркомы".

Все лимфомы считаются злокачественными, но в различной степени. Поэтому среди принципов классификации этих опухолей имеется не только гистологический (по виду лимфоцитов и их диффузному, либо фолликулоподобному распределению) и иммуноморфологический (по их антигенным маркерам), но и онкологический - по малой, средней или высокой степени малигнизации. Причина столь особенной терминологии - тот факт, что все лимфоциты, а не только злокачественные лимфобласты, физиологически рециркулируют, выходят в ткани, возвращаются в лимфоидные органы, подвергаются " хоумингу". Поэтому, подходя к лимфомам со стандартной онкологической логикой, невозможно чётко отделить метастазирование от обычного поведения лимфоцитов.

Это еще раз доказывает справедливость предположения Бернета о том, что между возникновением развитой иммунной системы и учащением неоплазии в филогенезе есть закономерная связь (см. выше). В самом деле, иногда кажется, что быть нормальным лимфоцитом - это и есть та минимальная степень " недоброкачественного" поведения клетки, которую терпит многоклеточный организм: лимфоциты подвержены клональной экспансии, соматическому мутированию, расселению, они повреждают клетки хозяина, выделяют некоторые присущие и неоплазмам цитокины - чем не повод если не для зачисления в " плохие парни" - то для " постановки на учёт"?

По-видимому, поддерживать антигенный гомеостаз организма можно, только рискнув антигенным постоянством самих лимфоцитов. Не случайно экспрессия онкогенов в лимфоидных клонах так часто связана с мутациями именно в тех хромосомах, где хранятся коды иммуноглобулиновых цепей или Т-клеточного рецептора и где происходит физиологическая реаранжировка генов. Применяется несколько классификаций лимфом. Непротиворечивые классификации громоздки, а удобные - иммуногистологически противоречивы. На протяжении ХХ века несколько раз бывало так, что едва лишь онкологи создадут удовлетворительную классификацию лимфом - иммунологи меняют терминологию в области обозначения лимфоидных клеток, а то и сами концепции об их генезе. Примером может служить обессмысливание термина " ретикулосаркома", который обязателен для всех руководств, изданных в 50-е - 60-е годы (см. напр. Лавкович, Кржеминьска-Лавкович 1964). Дело в том, что ретикулярными клетками тогда называли поздние стадии дифференцировки еще не открытых В-лимфоцитов (иммунобласты), безосновательно приписывая им роль стволовых элементов для всех лимфоидных, а то и всех кроветворных клеток. Как уже упоминалось выше, с современных позиций, опухоли из этих клеток - иммунобластные В-лимфомы.

Первую классификацию лимфом на основе светомикроскопической оценки морфологии лимфоцитов и архитектуры ткани опухоли предложил в 1966 г. Раппопорт. По степени тканевого атипизма он выделил диффузный тип и фолликулярный тип лимфом. Последний воспроизводит в примитивном виде черты организации лимфоидных фолликулов и, что характерно - фолликулярные лимфомы имеют существенно лучший прогноз, по сравнению с несущими более выраженные признаки тканевого атипизма диффузными. По морфологии клеток классификация Раппопорта включает:

· хорошо дифференцированные лимфомы (клетки, явно похожие на типичный лимфоцит периферической крови, с правильным округлым ядром и небольшим количеством агранулярной цитоплазмы);

· плохо дифференцированные лимфомы (клетки имеют ядро неправильной или изогнутой формы).

· недифференцированные лимфомы (более крупные клетки, с избытком цитоплазмы, напоминающие макрофаги). В последней группе, по Раппопорту, оказываются " гистиоцитарные лимфомы" и смешанноклеточные лимфомы.

После открытия Т- и В-лимфоцитов и их разновидностей стало ясно, что классификация длимфом нуждается в пересмотре. Оказалось, что градации Раппопорта представлены иммунологически разнородными клетками, которые принадлежат к различным видам и стадиям дифференцировки лимфоцитов.

Так, хорошо дифференцированные лимфомы могли происходить из малых В- и Т-лимфоцитов, включая Т-эффекторы. Плохо дифференцированные лимфомы оказались разнородной группой, включающей опухоли из полустволовых лимфоидных ни-Т, ни-В-клеток, Т-лимфобластов и В-лимфобластов, а иногда - В-клеток фолликулярных центров. Последние клеточные элементы могли также представлять субстрат некоторых смешанных и даже псевдогистиоцитарных лимфом. " Гистиоцитарная" лимфома, вообще, распалась на иммуноморфологически различные немакрофагальные В- или Т-иммунобластные опухоли, и лишь небольшой процент случаев оказался представлен истинно гистиоцитарными клонами. Обобщая эти данные, с новыми классификациями лимфом выступили Льюкс и Коллинз (1974) в США и Леннерт (1973) в Европе. Принцип этих градаций был иммуногистологическим и соответствовал стадиям дифференцировки лимфоцитов и происхождению соответствующих лимфоматозных клонов.

Табл. 16. Классификация неходжкинских лимфом (По Льюксу-Коллинзу - Леннерту, 1974).

Позже, Национальный Институт Рака (NIC) США принял рабочую клиническую классификацию неходжкинских лимфом, основанную на прагматическом принципе хорошего, промежуточного или плохого прогноза (" классификация NIC", 1982). Все лимфомы, включённые в классификацию NIС, подразделяются на 3 группы.

· 1.Лимфомы низкой степени злокачественности - с длительным малосимптомным течением, лучшим прогнозом для жизни (в 60-70% случаев - более 5 лет), но высокой резистентностью к терапии. Сюда относят:

o 1.1. Лимфому (и ХЛЛ) из малых лимфоцитов - диффузную, хорошо дифференцированную.

o 1.2. Плазмацитоидную лимфому (при макроглобулинемии Вальденстрёма)

o 1.3. Фолликулярные лимфомы - из малых расщеплённных клеток и смешанно-клеточную.

o 1.4. В-лимфому мантийной зоны

o 1.5. Моноцитоидную В-лимфому

· 2.Лимфомы промежуточной степени злокачественности, которые имеют более агрессивное течение, но поддаются терапии, и при которых 35-45% пациентов живут дольше 5 лет, в том числе:

o 2.1. Фолликулярная крупноклеточная лимфома

o 2.2. Диффузная лимфома из малых расщеплённых клеток

o 2.3. Диффузная лимфома из крупных расщеплённых и нерасщеплённых клеток

o 2.4. Диффузная смешанно-клеточная лимфома

· 3. Лимфомы высокой степени злокачественности - все диффузные, агрессивные, без лечения быстро приводящие к летальному исходу, поддающиеся терапии при вероятности 5-летних ремиссий 23-32%, в том числе:

o 3.1.Иммунобластная лимфома

o 3.2.Лимфобластная лимфома

o 3.3.Лимфома из малых нерасщеплённых клеток, включая тип Бёркитта.

Нарекания в адрес классификации NIС были связаны с её неполнотой (не включены миеломная болезнь, синдром Сезари и другие нозологические формы) и с отстутсвием деления на Т- и В-лимфомы. Тем временем, как уже описывалось выше, большая часть случаев ОЛЛ L1 была переквалифицирована из " полустволовых лимфоидных 0-клеточных" (группа 1 в классификации Льюкса-Коллинза-Леннерта) в пре-В-клеточные. Требовалось привести в соответствие с этим и номенклатуру лимфом. Кроме того, появились представления о возможности неоплазм, исходящих из NK-клеток. Поэтому совершенствование класификаций было продолжено. Наконец, новым достижением в этом любимом жанре онкогематологов стала классификация Хэрриса и соавторов REAL (The Revisеd Euro-American Classification of Lymphoid Neoplasms), предложенная в 1995 г. Так как она наиболее непротиворечива и всеобъемлюща с патофизиологической точки зрения, знакомим с нею читателя.

Классификация REAL неходжкинских лимфом (по Хэррису и соавт., 1995).

· 1. В-клеточные:

o 1.1.Из предшественников В-клеток:

§ 1.1.1. Пре-В-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома

o 1.2. Из В-клеток периферического фенотипа:

§ 1.2.1. В-клеточный ХЛЛ/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

§ 1.2.2. Лимфоплазмацитоидная лимфома/иммуноцитома

§ 1.2.3. Лимфома из мантийных клеток

§ 1.2.4. Лимфома из клеток фолликулярных центров, фолликулярная

§ 1.2.4.1. Из малых клеток; из больших клеток; смешанная - из малых и больших.

§ 1.2.4.2. Диффузная из малых клеток

§ 1.2.5. Лимфома из клеток маргинальной зоны

§ 1.2.5.1. Внеузловая (в неинкапсулированных лимфоидных элементах слизистых, с моноцитоидным или без моноцитоидного фенотипа)

§ 1.2.5.2. Узловая (в лимфоузлах, с моноцитоидным или без моноцитоидного фенотипа)

§ 1.2.5.3. Селезёночная (в селезёнке, с ворсинчатыми лимфоцитами или без)

§ 1.2.6. Волосатоклеточный хронический лимфолейкоз

§ 1.2.7. Плазмоцитома/миеломная болезнь

§ 1.2.8. Диффузная крупноклеточная В-лимфома

§ 1.2.9. Лимфома Бёркитта

· 2. Т-клеточные и NK-клеточные лимфомы:

o 2.1. Из предшественников Т-клеток:

§ 2.1.1. Т-лимфобластный лейкоз/лимфома

o 2.2. Т-клеточные лимфомы из клеток с периферическим фенотипом и NK-клеток

§ 2.2.1. Т-клеточный ХЛЛ/пролимфоцитарный лейкоз

§ 2.2.2. " Крупногранулярный" NK-клеточный и Т-клеточный лейкоз

§ 2.2.3. Грибовидный " микоз" и синдром Сезари

§ 2.2.4. Т-лимфома с периферическим фенотипом

§ 2.2.4.1. Смешанная лимфома, из средних и больших или больших клеток, лимфоэпителиоидная.

§ 2.2.5. Ангиоиммунобластная Т-лимфома

§ 2.2.6. Ангиоцентрическая Т-лимфома

§ 2.2.7. Кишечная Т-лимфома (с энтеропатией или без)

§ 2.2.8. Анапластическая крупноклеточная лимфома CD30+; Т-клеточная или 0-клеточная.

Мировая совокупная частота лимфом почти равна частоте лейкозов, эти заболевания представляют по 4% спектра онкологической патологии и вместе занимают шестую позицию среди всех злокачественных неопластических болезней по распространенности. Лимфомы, наряду с лимфобластным лейкозом, главная проблема детской онкогематологии и основная солидная опухоль у молодых людей. У детей часто встречаются фолликулярные лимфомы из малых нерасщеплённых лимфоцитов (50%) и лимфобластные лимфомы (40%), а также бывает (в основном, в старшем детском и подростковом возрасте) лимфогранулёматоз. У взрослых спектр лимфом более полиморфный, хотя чаще всего бывают фолликулярные мелкоклеточные расщеплённые формы (35%) и лимфогранулёматоз (15%). Лимфомы чаще всего поражают негроидов и реже всего - монголоидов. Пораженность европеоидов - промежуточная. Заболеваемость лимфомами в Америке и Африке выше, чем в странах Евразии. Так, в США заболеваемость лимфомами 13, 2 на 100 000 населения в год, в России она намного ниже. Некоторые лимфомы эндемичны. Лимфома Бёркитта, весьма часто встречаемая в малярийном поясе, особенно - в Тропической Африке и на острове Папуа-Новая Гвинея, сравнительно редко наблюдается вне основного ареала. Ретровирусная Т-клеточная лимфома-лейкоз взрослых нередка на острове Окинава и на островах Карибского моря, а в других регионах представлена завозными случаями.

Этиология некоторых лимфом, вполне определённо - вирусная. Это доказано, в частности, для лимфомы Бёркитта (вирус Эпштейна-Барр), для человеческого ретровирусного Т-клеточного лейкоза/лимфомы (см. выше) и для некоторых других лимфом высокой степени злокачественности, а также для многих лимфом птиц и животных, включая приматов. Условия, повышающие риск возникновения лимфом, включают ряд факторов: наследственные и приобретённые иммунодефициты, аутоаллергическая болезни (целиакия, синдром Шёгрена, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, дерматомиозит, ревматоидный артрит), действие некоторых лекарств (циклоспорины, фенитоин, цитостатики), облучение. В лимфоматозных клонах обычны соматические мутации и экспрессия протоонкогенов и химерных генов.

Отдельные наиболее распространённые формы лимфом имеют некоторые клинико-патофизиологические особенности. В-лимфомы, в целом, встречаются намного чаще Т-лимфом. Патогенетически важно, что в В-лимфомах часто присутствуют соматические мутации, вовлекающие хромосомы 14 (где находится энхансер тяжёлых цепей иммуноглобулинов), 2 (с локусами реаранжируемых k-лёгких цепей антител) или 22 (с локусами реаранжируемых l-лёгких цепей). В юкстапозиции с этими генами могут переноситься при транслокациях протоонкогены c-myc из 8-й или bcl-2 - из 18-й хромосом. Это ведет к гиперэкспрессии протоонкогенов, необходимому звену патогенеза лимфом. Наиболее часто наблюдаются опухоли из клеток фолликулярных центров лимфоузлов. Эти опухоли могут иметь диффузное строение, что связано с более плохим прогнозом и более выраженной злокачественностью. Однако, чаще всего, они сохраняют фолликулярную структуру, состоят из малых клеток с расщеплёнными ядрами и имеют благоприятное течение, с низкой скоростью обновления клеточного пула, причём поддаются химиотерапии алкилирующими цитостатиками и антиметаболитами. В лечении применяется трансплантация костного мозга. Клетки опухоли расселяются экстранодально, но пролиферируют медленно. Однако, как правило, эти лимфомы рецидивируют после химиотерапии и трансплантации. Наиболее характерная для данных лимфом мутация - транслокация t 14®18 bcl2. Диффузные крупноклеточные лимфомы характеризуются быстрым ростом, интенсивным обновлением клеточного субстрата и малой продолжительностью жизни пациентов, при отстуствии лечения. Они провоцируют ряд осложнений, в частности, задержку мочеиспускания, связанную с инфильтрацией стенок уретры и ее пережатием. Анапластические клетки данной разновидности лимфом чувствительны к химиотерапии, в частности - по наиболее распространённой схеме CHOP (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизон). Особенно способствуют благоприятному безрецидивному прогнозу молодой возраст пациента, низкая сывороточная активность ЛДГ и отстутствие внеузловых проявлений.
Лимфома Бёркитта - разновидность мелкоклеточной нерасщеплённой фолликулярной лимфомы, поражает, в основном, детей. Она представлена эндемической " африканской" формой и спорадической " американской". Африканская форма соответствует по распространенности ареалу малярии. При ней поражение касается, в первую очередь, верхней или нижней челюсти, гораздо реже - подчелюстных лимфоузлов, а экстранодальная диссеминация вовлекает скелет и, очень часто - ЦНС. При американской форме поражаются, вначале абдоминальные органы, причём, опять-таки, не сами лимфоузлы, а кишечник, яичник, забрюшинное пространство и т.д. Потом следует длительный рост опухоли на месте, а затем - распространение на кожу, кости, периферические лимфоузлы и, изредка - в ЦНС. Агрессивная терапия позволяет вызвать стойкую ремиссию почти у половины больных. В середине минувшего столетия эпидемиологию и клинику эндемической формы этой лимфомы изучил, доказав её связь с инфекцией, врач британской колониальной администрации Бёркитт, один из выдающихся подвижников медицины ХХ века. Интересно, что на всем протяжении своих многотрудных исследований, потребовавших разъездов по Тропической Африке, доктор Бёркитт работал, практически, в одиночку, а от государства получил только… дотацию в 50 фунтов стерлингов для покупки пишущей машинки и 200 фунтов на подержанный джип.
При африканской форме лимфомы Бёркитта доказана роль вируса Эпштейна-Барр, делающего клоны В-клеток бессмертными, а также необходимость нескольких дополнительных шагов онкогенеза, связанных с соматическими мутациями. На ранней стадии для формирующегося неопластического клона большое значение имеет продукция В-клеточного ростового фактора, стимулируемая малярией и другими хроническими инфекциями. Затем, транслокация с участием протоонкогена с-myc (8-я хромосома) и генов- энхансеров различных цепей иммуноглобулинов (хромосомы 14, 2 или 22) приводит к гиперэкспрессии химерного онкобелка и делает рост клона автономным от ростовых факторов. Для спорадической формы связь с вирусной и иной инфекцией чётко не прослеживается.
В-лимфомы мантийной зоны чаще поражают пожилых пациентов. Они отличаются массивной экстранодальной инфильтрацией органов и тканей, а также нередким наличием маркера CD5, несмотря на принадлежность к В-лимфомам. Многие из них имеют транслокацию 11®14 и химерные гены с участием bcl-1. Моноцитоидная В-лимфома - также заболевание пожилых, но экстранодальное вовлечение для неё не типично (не более, чем в 15% случаев). В-клетки этой лимфомы могут иметь сходство с моноцитами и моноцитарный маркер C11. Иммунобластные В-лимфомы клинико-эпидемиологически связаны часто с иммунопатологическими заболеваниями (иммунодефицитными состояниями, гиперчувствительностью, коллагенозами, тиреоидитом Хашимото, болезнью холодовой гемагглютинации). Они представлены крупными базофильными иммунобластами, часто - напоминающими плазматические клетки и являются быстро прогрессирующими, высоко злокачественными новообразованиями. Плазмоцитоидные В-лимфомы представлены клонами злокачественных плазматических клеток. Их ядра часто содержат особые образования - базофильные тельца Датчера. Характерной клинической особенностью данных лимфом служит парапротеинемия. Как правило, имеется аномальный избыток моноклональных IgM в сыворотке, придающий ей повышенную вязкость (макроглобулинемия Вальденстрёма). Последствиями могут быть протеинурия белками Бенс-Джонса и амилоидоз почек (см. т. 2, гл. 5, а также ниже " Миеломная болезнь").

Т-клеточные лимфомы представляют редкость и их доля среди всех лимфом не превышает 10%. В патогенезе этих новообразований играют большую роль транслокации и генные реаранжировки с участием гена Т-клеточного рецептора и протоонкогенов, например t 1®14 c cозданием химерного гена tal-1-TCR. Т-лимфомы, чаще всего, весьма злокачественны. Относительно доброкачественным течением отличается лишь редкий Т-клеточный вариант хронического лимфолейкоза. Выше обсуждался ретровирусный Т-клеточный лимфолейкоз/лимфома взрослых, у которого часто бывает молниеносное течение и при котором даже агрессивная терапия не продляет жизнь пациентов более, чем до года. Наиболее частые среди данного подтипа лимфом, иммунобластные Т-лимфомы и лимфобластные Т-лимфомы, также, высоко злокачественны. Нозологически определённой формой Т-лимфомы является грибовидный " микоз" /синдром Сезари. Это неоплазма из зрелых CD4+ Т-лимфоцитов, посттимических стадий дифференцировки которая отличается, исключительно, экстранодальными проявлениями. Неопластические клетки присутствуют в крови, костном мозге и коже. При собственно синдроме Сезари поражение не касается селезёнки и лимфоузлов, при грибовидном микозе эти органы, со временем, вовлекаются в процесс. Собственно дерма и эпидермис инфильтрируются клоном патологических неопластических Т-клеток с характерными " мозговидными" ядрами. При грибовидном микозе поражение кожи проходит 3 стадии - воспалительную, бляшечную и, собственно, опухолевую. Мозговидно-ядерные лимфоциты в крови появляются во 2-й - 3-й стадиях и не столь многочисленны. Синдром Сезари внешне ограничивается воспалительными кожными проявлениями типа эритемы и эксфолиативного дерматита, до туморозной стадии кожное поражение доходит редко. Зато в крови атипические клетки изобилуют с самого начала. Возможно, две формы одного заболевания связаны с различной субклональной эволюцией одной и той же неоплазмы. Прогноз обещает, в среднем, срок выживания около 8-10 лет, причём с относительным успехом применяется экстракорпоральное облучение крови, особенно при синдроме Сезари.