Молекулярні механізми проведення регуляторних сигналів. Система вторинних посередників.

Гормони здійснюють свої ефекти відносно контролю метаболічних процесів у клітинах-мішенях шляхом комплексування із специфічними рецепторами — білковими молекулами, які взаємодіють з біорегулятором з утворенням ліганд-репепторних комплексів і здійснюють трансформацію хімічного гормонального сигналу у відповідну, генетично запрограмовану для даного типу клітин, реакцію ефекторних систем.

Залежно від клітинної локалізації рецептора, характеру' його взаємодії з гормоном та механізмами реалізації гормонального сигналу, всі гормони поділяють на дві великі групи:

1. Гормони, що не проникають всередину клітин і взаємодіють зі своїми рецеп­торами, локалізованими в плазматичних мембранах клітини; до цієї групи належить більшість гормонів білково-пептидної природи та похідні амінокислот.

2. Гормони, які для реалізації своєї специфічної дії проникають всередину клітин,

де вони взаємодіють з внутрішньоклітинними цитозольними (в деяких випадках — ядерними) рецеп­торами; до цієї групи належать ліпофільні стероїди, а також тиреоїдні гормони.

Гормони першої групи здійснюють трансформацію регуляторного сигналу в специфічну функц активність кл-мішені за рахунок таких молекулярних подій:

1) взаємодії гормону на поверхні плазматичної мембрани з білковим рецептором;

2) передачі хімічного сигналу з рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з лігандом (гормоном, іншим біорегулятором), через трансформуючі білки-трансдуктори (G-білки) на внутрішньоклітинні сигнальні системи;

3) утворення (або вивільнення) внутрішньоклі­тинних сигнальних молекул — вторинних посеред­ників (циклічних нуклеотидів цапф, цГМФ, фосфоінозитидів, іонів Са2+);

4) взаємодії вторинних посередників з фермент­ними білками клітини з включенням (як правило, через активацію специфічних протеїнкіназ) ефекторних систем клітини, тобто послідовних стадій розвит­ку клітинної біохімічної реакції на гормональний стимул.

Рецептори білково-пептидних гормонів та нейро медіаторів.

Рецептори для фізіологічно активних сполук (ФАС) — гормонів та інших біорегуляторів — поділяють на два класи, що розрізняються за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які включаються після взаємодії ФАС із специфічними рецепторними білками:

· рецептори 1 класу — іонотропні рецептори — такі, що в результаті взаємо­дії з ФАС спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких (мілісекундних) іонних струмів (Са2+, Na+, К+, СІ). Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансміттери (ацетилхолін, адреналін, медіаторні амінокислоти тощо), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м'язових пластинках.

· рецептори II класу — метаботропні рецептори — такі, що після взаємодії з ФАС призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітини через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітини на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною і розвивається протягом декількох секунд. Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни — похідні амінокислот (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін); до метаботропних належать також м-холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну.

Молекулярна організація метаботропних рецепторів. Метаботропні рецептори для гормонів є біл­ковими молекулами (в деяких випадках — глікопротеїнами), поліпептидний ланцюг яких про­низує товщу мембрани з утворенням, як правило, семи трансмембранних спіральних сегментів (петель); N-кінець рецепторного поліпептиду розташований в енкстрацелюлярному просторі і може бути глікозильованим, С-кінець — за­нурений у цитозоль.

Білки-трансдуктори та вторинні месенджери. Система трансдукції хімічного сигналу, що його сприймає клітина від біо регулятора, включає взаємодію модифікованого гормон-рецепторного комплексу з білками-трансдукторами, які здійснюють трансформацію та по­дальшу передачу регуляторного сигналу.

Білки-трансдуктори — G-білки (або N-білки) — внутрішньомембранні білки, які сприймають хімічний сигнал віл рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітини. За молекулярною будовою G-білки є тримерами, шо складаються з трьох субодиниць (, β, γ);  -субодиниця має ГТФ-азну ак­тивність — активація G-білка при взаємодії з модифікованим рецептором та передача регуляторного сигналу на каталітичну субодиницю ферменту аденілатциклази супроводжується гідролізом ГТФ до ГДФ та Фн.

Існує декілька типів G-білків: Gs-б — такі, що активують аденілатциклазу — фермент, шо утворює головний вторинний посередник — цАМФ; Gi-б — такі, що інгібірують аденілатциклазу; Gq-б — такі, шо активують фосфоліпазу С (спричиняє активацію фосфоінозитидного циклу — ферментної системи, яка призводить до збільшення конц Са2+ в цитозолі за рахунок його вивільнення з внкл. депо).

Втор месенджери Сигнал на подальше вкл каскаду бх реакцій передається вторинними посередниками, або месенджерами – біо молекулами, що передають інформацію від гормону (первинного месенджеру) на ефекторні системи клітини.

До вторинних месенджерів належать: циклічні нуклеотиди — циклічний аденозинмонофосфат (3', 5'-АМФ; цАМФ) і циклічний гуанозинмонофосфат (3', 5'-ГМФ, цГМФ), фосфоінозитиди та іони Са2+.

Зростання внутрішньоклітинної (цитозольної) концентрації зазначених вторинних посередників здійснюється шляхом:

(1) активації аденілатциклази, що утворює циклічний АМФ; (2) активації гуанілатциклази, шо утворює циклічний ГМФ;

(3) активації фосфоліпази С що призводить до вкл фосфоінозитидного каскаду — механізму мобілізації внкл Са2+.

(4) надходження Са2+ з екстрацелюлярного простору за рахунок відкриття кальцієвих каналів на плазматичній мембрані (механізм, більш притаманний іонотропним рецепторам).