Кинетика

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

НИТРАТЫ

В последние годы существенно пополнились представления о ме­ханизме действия нитратов на неточном уровне. Если раньше счита­лось, что не существуют нитратные рецепторы, то по современным данным роль нитратных рецепторов играют SH-группы, донаторами ко­торых в организме являются синтезируемые в печени глутатион и цистеин. Без участия SН-групп нитраты циркулируют в кровеносном русле, но не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Соединяясь с SН-группами, нитраты проникают через мембрану гладкомышечных клеток с образованием нестойкого соединения - S-нитрозотиола. Путем восстанови­тельного гидролиза оно дислоцирует с образованием N0 (окиси азо­та). N0 является наиболее активным в фармакологическом отношении веществом, и фактически идентично эндотелий расслабляющему факто­ру (ЭНРФ) - эндогенному веществу, вырабатываемому в эндотелии со­судов с мощной вазодилататорной активностью. Под действием NО происходит активация гуанилат циклазы с накоплением в клетках гуанозин-3-5-монофосфата (цГМФ). цГМФ вызывает активацию протеинкинаэы-цГМФ, ведущей к:

1. дефосфорилированию легких цепей миозина (ЛЦМ) с эффектом расслабления гладкомышечных клеток и вазодилатацией сосу­дов

2. блокированию входа кальция в клетку через рецептор-зави­симые кальциевые каналы; поскольку известна роль кальция в сокращении гладкомышечной клетки, эта блокада также приводит в итоге к вазодилатации.

В основе высокой индивидуальной вариабельности аффекта ни­тратов у разных больных могут лежать особенности реализации внут­риклеточного механизма их действия:

1. у больных с высокой эффек­тивностью нитратов, а значит с высокой индивидуальной чувстви­тельностью к их действию - реализуются оба пути внутриклеточного механизма;

2. у больных с низкой эффективностью нитратов, а сле­довательно с низкой индивидуальной чувствительностью к ним - за­действован только 1-й путь внутриклеточного механизма.

Кинетика

Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах. Пример внутрисосудистого метаболизма с участием глутатион-S-трансферазы мы уже рассмотрели. Метаболиты малоактивны, быстро элиминируются. Период полувыведения (Т1/2) при внутривен­ном и сублингвальном применений - несколько минут.

Изосорбида динитрат - более медленная биотрансформация в пе­чени. Образуются активные метаболиты: изосорбида-2-монониграт, изосорбида-5-мононитрат. На основе последнего создан новый препа­рат,

Фармакоднамика:

Нитраты относятся к группе периферических вазодилататоров, и прежде всего, - венодилататоров. Периферическая венодилатация приводит к депонированию крови на периферии и снижению венозного возврата крови к правым отделам сердца. В результате этого происходит снижение давления наполнения (КДД) правого, а затем и левого желудочка. Как итог - уменьшение напряжения стенки миокарда

1. со снижением потребности миокарда в кислороде,

2. увеличение коронарного кровоточа за счет снижения сопротивления в коллатералях. Условие для улучшения кровотока в коронарных артериях - сжижение КДД левого желудочка в большей степени, чем снижение диастолоческого давления в аорте (закон Лапласа).

Эта последовательная цепочка гемодинамических эффектов носит название - снижение преднагрузки на миокард.

П. Периферическая артериолодилатация - менее выражена, чем венодилатация. Расширение резистивных сосудов - артериол - приво­дит к снижению общего периферического сопротивления (ОПСС) со снижением артериального давления (САД). В результате происходит снижение постнагрузки на миокард. Препараты изосорбида динитрата вызывают более выраженный гипотензивный эффект, чем препараты нитроглицерина.

Ш. Нитраты обладают прямым коронародилатирующим эффектом на крупные коронарное артерии. Спектр действий широк: 1. Расширяет нормальные коронарные артерии. 2. Дилатирует венечные артерии, пораженные атеросклерозом с сужением просвета сосуда до 60%; и практически эффект отсутствует при субтотальных (> 60%) и тоталь­ных стенозах. 3. Мощное антивазоспастическое действие. 4. Усиление коллатерального кровотока - снятие спазма коронарных со­судов приводит к увеличению функционирующих коллатералей.

Внутрикоронарное введение нитроглицерина не применяется из-за развития синдрома обкрадывания.

Фармакодинамические действия дополнительного значения:

IV. Нитраты ингибируют агрегацию тромбоцитов (тормозят образование тромбоцитарного тромбоксана А2), что приводит к улучше­нию микроциркуляции, в том числе миокарда.

V. Расширяют церебральные вены.

УI. Венодилатация в системе легочной артерии со снижением на 30-35% сосудистого сопротивления в легких. Таким образом, положительный эффект при легочной гипертензии.

VII. Нитроглицерин при сублингвальном приеме оказывает брон-ходилатирующий эффект.

УШ. Неспецифические действия: расслабление желчных путей, снижение тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки.

Таким образом, в реализации антиангинального эффекта, нитратов задействованы следующие фармакодинамические действия: сниже­ние преднагрузки и постнагрузки на миокард со снижением потреб­ности миокарда в кислороде; увеличение коронарного кровотока; улучшение микроциркуляции миокарда.

Показания и назначения:

1. Спонтанная стенокардия (в основе лежит вазоспазм коронарных сосудов).

2. Классическая стенокардия (в основе лежит атеросклероз).

3. Прогрессирующая стенокардия - в/венное капельное введение.

4. Острый инфаркт миокарда - для ограничения зоны инфаркта миокарда.

Побочные действия:

1. Головная боль - самое частое побочное действие нитратов, механизм его - дилатация церебральных вен приводит к нарушению оттока и повышению внутричерепного давления.

2. Ортостатические коллапсы, которые более выражены у больных с выраженным атеросклерозом аорты и в результате - со сниж­енной чувствительностью барорецепторов дуги аорты, а также при патологии вен нижних конечностей.

3. Тахикардия рефлекторного генеза за счет рефлекторной ак­тивации симпатической нервной системы в ответ на падение АД.

4. Метгемоглобинемия (при длительном приеме нитратов).

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Повышение внутричерепного давления.

3. Инсульт.

4. Склонность к ортостатическим коллапсам.

5. Тяжелые анемии.

6. Стеноз аорты.

7. Идиопатический гипертрофический субаорталъный стеноз (ИГСС).

8. Митральный стеноз.

9. Перикардиты.

Причиной для противопоказаний по последним пунктам (6-9) является резкое нарушение гемодинамики на фоне приема нитратов: снижение сердечного выброса вплоть до развития обморочных состояний в результате снижения давления наполнения желудочков под действием препарата.

Классификация нитратов:

I. Лечебные формы нитроглицерина:

1. Короткого действия: нитроглицерин для сублингвального приема, капли Вотчала.

2. Умеренно-пролонгированного действия: сустак, нитронг, сутанит, нитромазь, нитрогранулонг.

3. Пролонгированные препараты: нитродерм, нитродиски.

П. Лечебные формы изосорбида динитрата.

1. Короткого действия: изокет-спрей.

2. Обычного действия: изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), изосорбида-5-мононитрат (мономак, монизид, изомонат).

З. Умеренно-пролонгированного действия: изокет-ретард, изомонат- ретард, динитросорбилонг, изомак-ретард, одикард-ретард,

Характеристика лечебных форм нитроглицерина:

1. Короткого действия:

нитроглицерин - табл. по 0, 5 мг

масляный раствор нитроглицерина в капс.

капли Вотчала: 1% раствор нитроглицерина 1: 9

3% спиртовой раствор ментола

аэрозоль нитроглицерина 0, 2 мг - 1 доза

Показание: 1. Купирование приступов стенокардии.

2. Первая помощь (доврачебная) при отеке легких.

Действие нитроглицерина при сублингвальном приеме начинается через 1-3 мин., максимум действия развивается через 6 мин., про­должительность действия 15-30 мин. (в среднем по группе - 23 мин., В.И.Метелица, 1988). По анкете Роуза на выявление стенокар­дии берется более жесткий критерий - 15 мин. Следовательно, боль­ному следует рекомендовать при затяжном приступе повторный прием нитроглицерина не ранее, чем через 5-6 мин. после приема первой таблетки.

Поскольку наиболее частым побочным действием нитроглицерина является развитие головной боли, существуют поэтапные рекомендации поборьбе с этим побочным эффектом:

1. При слабой головной боли – продолжать прием, в результате адаптации сосудов действию нитроглицерина головная боль может пройти.

2. Если головная больне прошла, или изначально была сильной, нетерпимой – рекомендуют принимать нитроглицерин в сочетании с валидолом. Валидол содержит ментол, который повышает тонус церебральныхвен.

3. При отсутствии эффекта - капли Вотчала, которые содержат 3% спиртовый раствор ментола.

Менее эффектен, но возможен прием под язык таблетки млсидомина (корватона).

2. Умеренно-пролонгированногодействия:

нитронг мите -2, 5мг

форте -6, 5мг

(США)

сусадрин пл.

1-2-3-5 мг

(США)

трийнтролонг пл. 1-2-3 кг (Россия)

сустабукал пл. 1-2-5 мг (Словения)

нитромазь 2% - 12, 5 мм – 7, 5 мг

(США) 25 мм - 15 мг

50 мм - 30 мг

сустанит мите - 2, 6 мг (Польша)