Ферментативные механизмы обезвреживание этанола. Реакции окисления.

Обезвреживание этанола Поступивший в организм этанол кровью переносится во все органы и ткани организма. Его катаболизм осуществляется главным образом в печени (от 75 % до 98 % поступившего в организм этанола). Превращение этанола в печени происходит тремя путями с образованием токсического метаболита – ацетальдегида.

1. Окисление этанола NAD-зависимой алкогольдегидрогеназой

Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD+ в клетке. Алкогольдегидрогеназа (АДГ) — цитозольный фермент.

С2Н5ОН + HAD+ ↔ СН3СНО + NADH + H+

При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.

Изоферменты алкогольдегидрогеназы. Класс I АДГ-изоферментов (-АДГ, β - АДГ и γ - АДГ) – окисление этанола и других алифатических спиртов небольших размеров.

Класс II АДГ (π -АДГ) (в печени) - окисление более крупных алифатических и ароматических спиртов.

Класса III АДГ (χ -АДГ) - длинноцепочечные алифатические спирты (начиная от пентанола) и ароматические спирты.

Класс IV АДГ (σ - или μ -АДГ) — окислении ретинола.

2. Окисление этанола при участии цитохром Р450 зависимой микросомальной этанолокисляющей системы Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система локализована в мембране гладкого ЭР гепатоцитов.

Она индуцируется этанолом, другими спиртами и приобретает существенное значение при поступлении больших доз этанола и при злоупотреблении алкоголем. Окисление этанола происходит при участии изофермента Р450IIE1.

При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50 – 70 % за счёт гипертрофии ЭР и индукции цитохрома Р450IIE1.

С2Н5ОН + NADPH + Н+ + О2 → СН3СНО + NADP+ + 2Н2О

Кроме основной реакции, цитохром Р450 катализирует образование активных форм кислорода (О2-, Н2О2), которые стимулируют ПОЛ в печени и других органах.

Окисление этанола каталазой Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах. Этот фермент расщепляет примерно 2 % этанола, при этом одновременно разлагается пероксид водорода. СН3СН2ОН + Н2О2 → СН3СНО + 2Н2О. Образующийся ацетальдегид – очень токсичен и поэтому в тканях он превращается в нетоксичный ацетат.

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты. Работают два фермента: 1) FAD -зависимая альдегидоксидаза:

СН3СНО + О2 + H2O → СН3СООН + Н2О2

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегидоксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, Н2О2, другие активные формы кислорода, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ).

2) Ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) – окисляет субстрат при участии кофермента NAD+.

СН3СНО + Н2О + NAD+ → СН3СООН + NADH + H+

В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки.

Например, митохрондриальная изоформа АлДГ гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду (имеет низкую константу Михаэлиса КМ), чем цитозольная (КМ существенно выше).

У некоторых жителей Японии и Китая после употребления очень небольших доз алкоголя происходит расширение сосудов и увеличение частоты сердечных сокращений. Эти же дозы алкоголя у европейцев не вызывают такого действия.

Наблюдаемый физиологический эффект обусловлен тем, что у вышеупомянутых жителей присутствует только цитозольная АлДГ, а митохондриальная форма отсутствует поэтому ацетальдегид медленно превращается в нетоксичный ацетат.