Генные, Геномные и хромосомные мутации у человека

Хромосомные мутации.

Природа хромосомных мутаций - это непосредственное воздействие на хромосомный материал ряда мутагенных факторов, таких как радиационное излучение, химические соединения, вирусы и другие повреждающие агенты (см. ниже). При действии этих мутагенов нарушается структура хромосом.

· К хромосомным мутациям (аберрациям хромосом) относятся:

· • частичные моносомии и трисомии, развившиеся в результате: потери -Делеция или удвоения - Дупликация части материала одной хромосомы;

· • сбалансированные изменения хромосомного материала, связанные с нарушением ориентации сегментов в отдельных хромосомах - инверсия;

· • перенос части материала с одной хромосомы на другую – межхромосомная перестройка или Транслокация. Иногда может наблюдаться объединение в транслокацию целых хромосом.

Среди хромосомных делеций выделяют Интерстициальные (внутри хромосомы с вовлечением центромеры) и Терминальные (концевые фрагменты хромосомы без вовлечения центромеры).

Причиной хромосомной мутации может стать сегрегация или накопление сбалансированных транслокаций хромосом в родословных родителей больного пробанда.

Таким образом, в большинстве случаев хромосомные мутации (как и геномные мутации – см. ниже) приводят к генному дисбалансу, и их фенотипический эффект зависит от степени этого дисбаланса.

Если аберрации хромосом сохраняются в ходе митоза и мейоза, то это Стабильные Мутации, а если они элиминируются из организма через апоптоз клетки (программированная гибель клеток), то это Нестабильные мутации.

Геномные мутации.

Природа геномных мутаций заключается в неправильном расхождении и распределении в митозе и мейозе четырех гомологичных хромосом какой-либо одной пары, образовавшихся в ходе репликации.

В результате геномной мутации может возникнуть Анеуплоидия, включая моносомию - утрата одной хромосомы (хромосомный набор: 2n-1), трисомию - избыток на одну хромосому (2n+1) и полисомию - избыток более чем на одну хромосому(2n+2, 2n+3 и т. д.).

Помимо полных моносомий и трисомий (изменение на одну целую хроомосому), выделяют частичные моносомии и трисомии (недостаток или избыток части хромосомы) – они будут рассмотрены в следующем разделе.

Таким образом, геномные мутации приводят к изменениям количества хромосомного материала. Поэтому их фенотипический эффект зависит от степени несбалансированности хромосомного материала или генного дисбаланса.

Вместе с тем возможны другие причины.

Например, в результате попадания в дочерние клетки не одной, а сразу двух гомологичных хромосом одного из родителей может возникнуть однородительская изодисомия либо по материнской, либо по отцовской хромосомам.

Возможно развитие полиплоидии, включая триплоидию (3n) в результате одновременного оплодотворения одной яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермия) и тетраплоидию (4n) в результате неразделения цитоплазмы материнской клетки при нормальном распределении гомологичных хромосом в дочерние клетки.

В случае полиплоидии различают аллополиплоидию, в результате объединения целых неродственных геномов (отцовского и материнского), и аутополиплоидию, для которой характерно увеличение числа наборов хромосом только одного генома, например, отцовского.

Геномные мутации могут обусловить развитие специфических, полуспецифических и неспецифических генетических эффектов.

Специфические эффекты связаны с изменениями содержания структурных генов, кодирующих продукцию специфических белков. Так, при трисомии по хромосоме 21 (синдром Дауна) в 1, 5 раза повышена активность фермента - супероксиддисмутазы 1 (ген, котролирующий этот фермент находится на хромосоме 21). Данный фермент обусловливает развитие слабоумия.

Полуспецифические эффекты связаны с изменением содержания генов, контролирующих ключевые этапы клеточного метаболизма (гены рРНК и тРНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков и др.).

Неспецифические эффекты зависят от изменений в структуре гетерохроматина, который имеет важное значение для нормального формирования в онтогенезе полигенно наследуемых количественных признаков (длина и масса тела, продолжительность жизни, интеллектуальные способности и др.).

Хромосомные синдромы, обусловленные геномными и хромосомными мутациями не наследуются, так как в 90% случаев являются следствием новых мутаций в гаметах у родителей пробанда.

Исключение составляют транслокационные варианты синдромов, которые являются результатом наличия у родителей сбалансированных перестроек хромосом, не сопровождающихся потерей или избытком хромосомного материала. Коэффициент их наследуемости равен 100%.

Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций. Например, частота встречаемости синдром Дауна достигает 1 случая на 550-650 человек.

Именно частота синдрома Дауна служит показателем общей частоты хромосомных и геномных мутаций в популяции человека. Известно правило, согласно которому среди 100 больных с любыми хромосомными синдромами, 95 больных (95%) будут иметь числовые нарушения хромосом (включая 75% больных с синдромом Дауна) и только 5 больных (5%) - структурные нарушения хромосом.

В последние годы были выделены Динамические мутации. В их основе лежит экспансия или увеличение (экспансия) числа копий коротких повторяющихся последовательностей внутри кластера (пучок) нуклеотидов при передаче наследственной информации от родителей к потомкам.

Выделяют 2 класса экспансии ДНК: первый класс - резкое и стабильное увеличение числа копий определенных повторов (> 10) на фоне полного отсутствия сокращения длин их кластеров; второй класс - меньшее число повторов (< 4) также при стабильной длине их кластеров

Генные мутации.

Природа генных мутаций связана с изменениями последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК, при которых сохраняется ее способность к митозу и мейозу.

Основной причиной генной мутации служит непосредственное повреждающее действие мутагена. Генная мутация может развиться как результат неравного кроссинговера или гораздо реже как ошибка в ходе репликации.

Поскольку в молекуле ДНК всего 4 основания, то генные мутации, в конечном счете, сводятся к изменению порядка их чередования, замене одного основания на другое, потере или вставке одного или нескольких оснований в молекуле ДНК в пределах одного генного локуса, а также к дупликациям, инверсиям или транслокациям групп оснований между различными частями одного и того же гена.

Все эти изменения приводят к нарушениям функции гена и, как результат, изменению функции клетки, включая ее злокачественную трансформацию.

Точковые мутации с заменой оснований делятся на 2 класса: трансцизии (замена пурина на пурин или пиримидина на пиримидин) и трансверсии (замена пурина на пиримидин или пиримидина на пурин). Всего возможны 4 варианта трансцизий и 8 вариантов трансверсий.

Как правило, точковые мутации диаллельны: встречаются в двух вариантах в зависимости от отцовского или материнского происхождения аллеля. Среди точковых мутаций выделены мутации первого и второго типов.

Первый тип мутаций - это Мутации транскрипции. Среди них:

• мутации в области промотора;

• мутации сплайсинга мРНК, в том числе мутации в 5, -донорском и 3, -акцепторном сайтах интронов, а также мутации, приводящие к развитию новых сайтов сплайсинга из-за неправильного вырезания интрона или экзона;

•мутации полиаденилирования;

• мутации КЭП-сайта;

• мутации (делеции) Энхансеров.

Второй тип мутаций - это мутации трансляции.

Среди них:

• мутации кодона инициации транскрипции (AUG) или вблизи него;

• мутации сдвига рамки считывания вследствие делеции или инсерции участка молекулы ДНК, размеры которого не кратны трем нуклеотидам, что приводит к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов;

• миссенс-мутации или изменение смысла кодона, приводящее к замена в молекуле белка одного аминокислотного остатка на другой;

• нонсенс-мутации (стоп-мутации) - замена нуклеотида, приводящая к замене информационно значимого кодона на стоп-кодон и, следовательно, преждевременной остановке бисинтеза белка или образованию укороченного белка;

• нулевая мутация (приводит к отсутствию биосинтеза функционально значимого генного продукта);

• регуляторная мутация (затрагивает регуляторные последовательности гена и нарушает его экспрессию);

• мутация в терминирующих кодонах (ТАА, TAG, GTA) - приводит к синтезу длинных белков;

• молчащая (нейтральная) мутация - не сопровождается изменением признака и фенотипа.

Точковая мутация в результате Делеции - это потеря одной или более нуклеотидных позиций в последовательности ДНК, а Инсерции - это вставка новых нуклеотидов в последовательность ДНК.

При этом и делеции, и инсерции могут быть обусловлены множеством разных причин. Одна из них – это упомянутый выше неравный кроссинговер в процессе мейоза.

Более сложным механизмом является Проскальзывание при репликации. Ошибка происходит, если в последовательности нуклеотидов содержится много коротких повторов.

Как сказано выше, выделяют прямую мутацию и обратную мутацию (реверсию). Первая нарушает структуру гена, а вторая ее восстанавливает.

Следует отметить, что возврат к исходному фенотипу (восстановление функции мутантного гена до нормальной) нередко происходит не за счет истинной реверсии, а вследствие мутации в другой части того же самого гена или даже другого неаллельного ему гена.

В этом случае возвратную мутацию называют Супрессорной мутацией.

Мутации, изменяющие последовательность аминокислот в белке отвечают за проявление 50-60% всех случаев моногенных болезней, а остальные мутации (40-50% заболеваний) приходятся на долю мутаций, затрагивающих экспрессию генов.

Изменение аминокислотного состава белка проявляется патологическим фенотипом, т. е. на качественном уровне, например, в случаях метгемоглобинемии или серповидно-клеточной анемии, обусловленных мутациями гена бета-глобина.

Мутации, затрагивающие нормальную экспрессию гена, приводят к изменению количества белкового продукта и проявляются патологическими фенотипами, связанными с недостаточностью того или иного белка, например, в случаях гемолитической анемии, обусловленной мутациями генов, расположенных на аутосомах (9q34.3 – дефицит аденилаткиназы; 12p13.1 – дефицит триозофосфатизомеразы; 21q22.2 – дефицит фосфофруктокиназы).

Все перечисленные типы точковых мутаций можно выявить у больных с наследственными нервно-мышечными заболеваниями. Например, протяженные делеции, охватывающие весь ген или значительную его область, обнаружены при Х-сцепленной рецессивной миодистрофии Дюшенна-Бекера и аутосомно-рецессивных спинальных мышечных атрофиях.