А) возраст

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая «перинатальная» фармако­логия, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед). По чувствительности к лекарствен­ным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многихферментов, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Напри­мер, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени уноворожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секре­цию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушитьпроцесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственныхсредств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем доза их должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста (такназываемая гериатрическая фармакология) приобретает все большее значение, так как удельный вес лиц этих возрастныхгрупп среди общего числа населения значительно возрос.

Б) ПОЛ

В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также различия в метаболизме ряда веществ. Однако клинически проблемазависимости действия от пола исследована крайне недостаточно.

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Напри­мер, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6—8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5—7 мин).

Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медлен­ной метаболизирующей активностью. Считают, что в случае медленной инак­тивацииизониазида у таких лиц отсутствуют гены, регулирующие синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование этого препарата.

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). На­пример, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызывать гемолиз (дефицитфермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и обладает гемолитическим действием). Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим действием. К ним относят аминохинолины(примахин, хлорохин); сульфоны (дапсон); сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий, сульфапиридазин); нитрофураны (фуразолидон, фурадонин); ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, фенацетин); разные вещества (кислота налидиксовая, хинин, хинидин, левомицетин).

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к лекарственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии—фармакогенетики.

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности патологии, на фоне которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют).Действие сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. Пригипертиреоидизме повышается чувствительность миокарда к адреналину.

Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существен­ным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответ­ственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зави­симости фармакологического эффекта от суточного периодизма является од­ной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно.В большинстве случаев наибо­лее выраженный эффект веществ отмечается в период максимальной активности (у людей—в дневное время, у ночных животных—в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в нача­ле второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточныеколебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффек­тивен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсич­ность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека приходится примерно в 12 ч дня. В течение суток меняется интенсивность метаболизма веществ (например, гексобарбитала). Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность элиминировать фармакологические средства. Для фенамина по­казано, что у человека особенно большие количества его выделяются почками ранним утром (что, по-видимому, связано с колебаниями рН мочи). Препара­ты лития при введении внутрь выделяются в меньших количествах ночью, чем в дневное время.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболе­ваниях.

Хотя объем сведений в области хронофармакологии весьма ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зави­симости от времени их приема не вызывает сомнений. Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные рит­мы, что, очевидно, сказывается и на эффектах фармакологических веществ.