Противоопухолевый иммунитет

Между состоянием иммунной системы и возникновением и ге-незом развития злокачественных опухолей существует тесная связь. Об этом свидетельствуют следующие факты:

§ повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями среди лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами;

§ повышенная частота возникновения опухолей в пожилом и старческом возрасте в связи с пониженной активностью иммунной системы;

§ наличие у больных с опухолями специфических противовирусных антител и лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;

§ возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения опухоли при искусственной подавлении иммунитета.

Иммунная система, как известно, осуществляет функцию иммунологического надзора. Она постоянно следит за появлением клеток-мутантов или мутирующих молекул, распознает их и уничтожает. В случае снижения активности иммунной системы или повышения частоты мутаций возникает возможность сохранения и размножения клеток-мутантов, т. е. образования опухолей.

Известно, что опухоли индуцируются (вызываются) вирусами, а также химическими и физическими канцерогенами и имеют свои специфические антигены. Антигены опухолей, вызываемых вирусами (саркома Рауса, вирус лейкоза и др.), имеют одинаковую специфичность, но отличаются от антигенов, вызываемых химическими (бензпирен и др.) и физическими (все виды излучений) канцерогенами. В последнем случае опухоли по антигенной специфичности строго индивидуальны, т.е. различаются по антигенности. Имеются также эмбриональные антигены, которые не встречаются в норме в постнатальном периоде, но обнаруживаются в случае возникновения опухолей (гепатомы, саркомы, карциномы).

Поскольку любые опухолевые антигены являются чужеродными для организма, они вызывают гуморальные и клеточные реакции.

Основную роль в противоопухолевом иммунитете играют Т-лимфоциты, особенно естественные киллеры (ЕК), сенсибилизированные к опухолевым антигенам. Они распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток, прикрепляются к поверхности этих клеток, выделяют цитотоксины (видимо, ферменты), которые разрушают стенку клетки, делают ее проницаемой и доступной для действия протеолитических и других ферментов, а также фагоцитов. Клетка лизируется и поглощается фагоцитами.

Противоопухолевые антитела не всегда играют защитную роль, а иногда даже стимулируют развитие опухоли. Это, видимо, связано с тем, что специфические иммуноглобулины связывают антигенные рецепторы опухолевой клетки, тем самым препятствуя контакту Т-лимфоцитов-киллеров с клеткой. Адоптивный перенос иммунных Т-лимфоцитов в интактный организм сообщает противоопухолевый иммунитет. Пассивный перенос противоопухолевых антител иммунитета не сообщает. Однако противоопухолевый иммунитет, к сожалению, мало влияет на течение уже развившейся опухоли. Это, по-видимому, объясняется несколькими причинами:

§ связыванием антигенраспознающих рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров опухолевыми антигенами, выбрасываемыми в лимфу и кровь опухолевыми клетками;

§ отсутствием защитного эффекта у противоопухолевых антител;

§ иммуносупрессивным действием опухоли, выражающимся в снижении показателей клеточного иммунитета;

§ интенсивностью роста злокачественных новообразований, опережающего скорость развития иммунитета.

Однако иммунологические методы диагностики и лечения опухолей все чаще находят применение. Иммунодиагностика опухолей основана на определении в крови опухолевых антигенов и антител, а также сенсибилизированных к опухолевым антигенам лимфоцитов. Таким способом уже диагностируют опухоли печени, рак желудка, кишечника и др. Качество диагностики возрастает при использовании моноклональных антител против антигенов опухолей.

Практическое применение для лечения опухолей нашли им-муномодуляторы, стимулирующие деятельность иммунной системы: интерлейкины-2 и 1, интерфероны (а, у), разнообразные адъюванты – компоненты бактериальных клеток (БЦЖ, проди-гиозан, бластолизин, мурамилдипептид и др.).

Трансплантационный иммунитет

Трансплантационным иммунитетом называют иммунную реакцию организма, направленную против чужеродных тканей (трансплантата).

Знание механизмов трансплантационного иммунитета, его возникновения и течения необходимо для решения одной из важнейших проблем медицины – пересадки органов и тканей. Технически трансплантационная хирургия, которая занимается пересадкой органов и тканей, в состоянии провести практически любую операцию по пересадке почти любых органов и тканей (сердце, легкие, печень, почки, сосуды, кожа и т. д.). Однако успех операции в подавляющем большинстве случаев зависит от иммунологической совместимости тканей. Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их составе содержатся генетически чуждые для организма трансплантационные антигены. По специфичности тканевых антигенов все существующие виды, а также индивиды внутри вида имеют различия. Антигенная дифференцировка тканей вида и индивида закодирована в генах; она заключена в главной системе гистосов-местимости, имеющейся у человека и у всех животных. Комплекс антигенов системы гистосовместимости наиболее полно представлен в лейкоцитах крови. Поэтому эта система у человека получила название HLA (Human Leucocyte Antigens). У животных она имеет другое обозначение, связанное с видом животного.

В системе HLA человека открыто уже более 100 антигенов гистосовместимости, которые сгруппированы в несколько регионов (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, HLA-DR). Помимо антигенов системы HLA, у человека и животных имеются другие трансплантационные антигены. Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) не только играют основную роль в трансплантационном иммунитете, но и определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию, в том числе чувствительность к инфекционным болезням. Видимо, гены гистосовместимости сцеплены с генами, кодирующими те или иные биологические процессы.

Трансплантационные антигены имеются во многих клетках. Больше всего их в лимфоидной ткани, затем в порядке убывания следуют ткани печени и легких, кишечник, сердце, почки, желудок, мозг. Антигены HLA отсутствуют в эритроцитах и жировой ткани. Трансплантационные антигены представляют собой в основном гликопротеиды и располагаются на мембранах клеток.

В ответ на чужеродные трансплантационные антигены организм отвечает гуморальной и клеточной иммунными реакциями. Основную роль в трансплантационном иммунитете играет клеточная реакция, заключающаяся в том, что Т-лимфоциты-киллеры реципиента, сенсибилизированные антигенами донора, мигрируют в пересаженную ткань (трансплантат) и оказывают цитолитическое действие на клетки трансплантата. В результате клетка гибнет. Погибшие или поврежденные клетки трансплантата фагоцитируются макрофагами. Происходит отторжение трансплантата. Механизм иммунного отторжения трансплантата имеет две фазы. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов скапливаются лимфоциты, макрофаги, плазмоциты и другие клетки. Во второй фазе, когда трансплантат инфильтрирован иммунокомпетентными клетками, происходят деструкция клеток трансплантата, воспаление, тромбоз кровеносных сосудов, в результате чего нарушается питание трансплантата и он гибнет. Киллерный эффект лимфоцитов можно воспроизвести in vitro на культуре клеток. Возможен адоптивный перенос трансплантационного иммунитета, т.е. с помощью сенсибилизированных лимфоцитов..

В трансплантационном иммунитете играют роль и антитела, образующиеся на чужеродный трансплантат (гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины, цитотоксины). Об этом свидетельствует возможность пассивного переноса трансплантационного иммунитета со специфической антисывороткой, содержащей антитела к антигенам трансплантата. Однако нельзя с определенностью сказать, участвуют ли антитела в процессе отторжения трансплантата или же процесс отторжения трансплантата сопровождается выработкой антител.

Основная иммунная реакция при чужеродном трансплантате называется реакцией трансплантата против хозяина (РТПХ). Она развивается в случае несовместимости антигенов комплекса гистосовместимости HLA у донора и реципиента. Эта реакция не возникает в случае совместимости антигенов комплекса HLA (например, у близнецов), и выраженность ее зависит от степени чужеродности и количества чужеродных клеток пересаживаемого органа.

Как уже было сказано, реакция отторжения трансплантата является главной причиной неудач в трансплантационной хирургии. Иммунология пока не нашла радикальных средств для преодоления тканевой несовместимости. Однако определенные успехи уже достигнуты. Используется подбор по тканевой совместимости донора и реципиента на основании определения антигенов комплекса HLA. Для подавления реакции отторжения трансплантата применяют иммунодепрессанты, которые ингиби-руют клеточное деление и дифференцировку или обладают цитостатическим действием. Наиболее эффективны циклоспорин и актиномицин D. Применяют также меркаптопурин, кортикостероиды, антилимфоцитарную сыворотку, а иногда облучение.