Главная страница Случайная страница
КАТЕГОРИИ:
АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника
I.2.5. Синтез биологически активных 3(2H)-фуранонов
|
|
I.2.5.1. Синтез 5-(2-этенилзамещенных)-3(2H)-фуранонов через изоксазолы [27]
Рассмотренный ранее синтез фуранонов из α ’-гидрокси-1, 3-дикетонов зачастую неудобен из-за малой доступности исходных соединений. В то время как альтернативный путь синтеза исследуемых гетероциклических соединений путем гидрирования изоксазолов 53 приводит к разрушению связи N-O и образованию β -аминоенонов, которые могут рассматриваться как синтетические эквиваленты α ’-гидрокси-1, 3-дикетонов.
Для получения изоксазолов можно воспользоваться одним из двух вариантов превращений приготовленного in situ нитрил оксида (Схема 7, А, В). Первый отвечает реакции [3+2] циклоприсоединения, напрямую приводя к требуемым соединениям. Альтернативным способом (схема 7б способ С) можно считать взаимодействие нитрил оксида с винилкетонами, приводящее к изоксалинам, окисление цикла которых и восстановление карбонильной группы продукта этой реакции также приводит к изоксазолам 53.
Схема 7. Методы синтеза изоксазолов
Последующее восстановление полученных изоксазолов приводит к α ’, α ’-дизамещенным 3(2H)-фуранонам 54, судьба которых зависит от их структуры. В случае наличия во 2-м положении молекулы атома водорода гидроксиметилирование идет именно в α ’ положение, приводя к продукту 55. В случае отсутствия в молекуле фураноноа атома водорода во втором положении, гидроксиметилирование идет в γ -положение, приводя к образованию продукта 56 с неплохим выходом. Стоит напомнить, что для 3(2H)-фуранонов подобная реакция идет селективно с образованием продуктов замещения в γ -положении, а не в альтернативно возможном α ’-положении. Дегидратация продукта приводит к конечному соединению 57. Если в молекуле фуранона лишь одна группа отличается от метильной, то конденсация с ароматическим альдегидам приводит к биологически активным соединениям 58.
I.2.5.2. Синтез 3(2H)-фуранонов, потенциальных ингибиторов COX-2 [1, 2, 28]
Производные 2, 2-диалкил-4, 5-диарил-3(2Н)-фуранона с метилсульфонильной группой в 4м положении ароматического кольца, как обсуждалось ранее, являются селективными ингибиторами COX-2, поэтому их синтез представляет огромный интерес.
Схема 8 .Метод синтеза 3(2Н)фуранонов. (Step 1) n-BuLi, 4-(methylthio)-benzaldehyde, THF, -78oC; (Step 2) MnO2/ CH2Cl2; (Step 3) Et2NH, MeOH; (Step 4) Br2/Ac2O/CCl4; (Step 5) oxone/THF/MeOH/H2O; (Step 6) Ar-B(OH)2, Pd(PPh3)4, aq. NaHCO3/toluene /EtOH, ∆.
Существует несколько подходов к синтезу данного класса соединений. Один из подходов изображен на схеме 8, где в качестве исходных соединений были выбраны различные ацетиленовые спирты и 4-метилтиобензальдегид [1, 2].
Cсогласно этой схеме синтеза, 4-метилтиобензальдегид реагирует с приготовленным in situ ацетиленидом лития, давая соответствующий ацетиленовый диол (стадия 1). Далее под действием MnO2 бензильная группа окисляется до карбонильной (стадия 2), после чего осуществляется циклизация соответствующего соединения в присутствии диэтиламина (стадия 3). Затем полученный 3(2Н)-фуранон галогенируют бромом в уксусной кислоте, после чего оксоном окисляют метилтио- группу до метилсульфонильной (стадии 4 и 5). Заключительной - 6-ой стадией является реакция Сузуки [2], приводящая к целевому соединению. Среди очевидных минусов данной реакции является использование Pd-катализируемых систем на заключительной стадии, так как для лекарственных препаратов допускается крайне невысокое содержание Pd, так как соединения палладия обладают токсическим влиянием на организм [28].
Два следующих подхода тоже включают в себе использование реакции Сузуки на ключевых стадиях. Единственная разница с ранее изложенной схемой заключается в том, что рассматриваемые методы направлены на синтез сульфонамидов.
Схема 9. Метод синтеза сульфонамидовых производных 3(2Н)-фуранонов
(a ) m-CPBA/THF, 0 °C; (b) Br2/Ac2O/DCM or cat. BTI/I2/CCl4; (c) (i) TFAA, 0 °C (ii) TEA/MeOH (iii)Cl2, AcOH and (iv) NH4OH/THF (d) Ar-B(OH)2, Pd(PPh3)4, aq. NaHCO3/toluene /EtOH, ∆.
На схемах 9 и 10 показаны пути синтеза сульфонамидов, исходя из арил и диарил замещенных 3(2Н)-фуранонов, содержащих 4-метилтиобензольное кольцо [ 2 ]. Подобные соединения можно синтезировать, используя основные подходы описанные выше. Диарил 3(2Н)-фуранон синтезируется также по схеме 8, за исключением стадии окисления метилтио производного оксоном [ 2 ].
По существу, представленные методы отличаются лишь последовательностью процессов кросс-сочетания и окисления. Использование того или иного метода скорее связано с природой заместителя в смежном с карбонильной группой ароматическом кольце. В случае легко окисляемых заместителей целесообразно проводить синтез 3(2Н)-фуранонов по схеме 9. Варьируя же условия окисления в схеме 10, можно получить как метилсульфонильные 3(2Н)-фураноны, так и соответствующие сульфонамиды.
Схема 10. Метод синтеза сульфонамидовых производных 3(2Н)-фуранонов.
(a ) m-CPBA/THF, 0 °C; (b) (i) TFAA, 0 °C (ii) TEA/MeOH (iii)Cl2, AcOH and (iv) NH4OH/THF
К сожалению, данные схемы, включающие в себя реакцию Сузуки, являются не лучшим решением для использования в масштабном промышленном синтезе. Это, в первую очередь, связано с ценой на палладиевые реагенты, что сильно повышает затраты на синтез, а следовательно и себестоимость лекарственных препаратов. Кроме того, реакция сочетания часто требует хроматографического разделения для очистки продуктов сочетания. Как было отмечено ранее, значительные количества палладиевых примесей трудно отделить от целевого продукта. Авторами данного метода синтеза было отмечено также, что и многие другие стадии тоже требуют хроматографической очистки [ 28 ].
Позднее той же исследовательской группой был предложен еще один способ синтеза 4, 5-диарил-2, 2-диметил-3(2Н)-фуранонов, в соответствии с которым 4-арил-5-{4-(метилтио)фенил}-2, 2-диметил-3(2Н)-фураноны могут быть синтезированы из 1, 2-диарилэтанонов с помощью one-pot реакции (схема 11(a, b)). Последующее окисление продуктов приводит к искомым метилсульфонильным производным [ 28 ].
Схема 11. Метод синтеза 3(2Н)фуранонов.
(a) NaHMDS, THF (b) NaH, THF (c) OXONE, THF/MeOH/H2O
В основе этой схемы лежит классическая конкуренция между О- и С- ацилированием. Южнокорейскими учеными были оптимизированы условия обсуждаемой реакции, что привело к максимальному выходу продукта С-ацилирования [28]. Исследования показали, что путем варьирования металлла, входящего в состав основания не удается добиться приемлемых результатов. Однако лучшие выходы продукта С-алкилирования получены при использовании магния в качестве, металла, координирующегося у атома кислорода в еноле. Натриевый же енолят приводил к образованию, в основном, продукта О-ацилирования. В качестве электрофила в этих работах применяли 2-бромизобутирилбромид.
В дальнейшем было установлено [28], что использование более мягкого электрофила позволяет хемоселективно провести реакцию. Последующая циклизация протекает в присутствии избытка основания. Описанный метод очень удобен и для промышленного масштаба, однако сильное колебание выходов 3(2Н)-фуранонов от 20% до 80% не позволяет считать его оптимальным.
I.2.5.3. Синтез cпироциклических 3-бензофуранонов [29]
Спироциклические бензофураноны, которые условно можно причислить к 3(2H)-фуранонам, вызывают интерес в первую очередь благодаря своей биологической активности. Предполагается что соединения, имеющие 3H-спиро-[1-бензофуран-2-циклопентан]-3-оновый скелет (58, 59), могут выступать как ингибиторы Pin1, или пептидил-пролил цис/транс изомеразы. Было показано, что нарушения в регуляции Pin1 могут играть ключевую роль в развитии различных болезней. Так повышенное содержание Pin1 может быть причастно к развитию некоторых видов рака, а понижение содержания может быть причастно к развитию болезни Альцгеймера. Следовательно, ингибирование Pin1 может иметь терапевтическое значение, а синтез и разработка новых классов ингибиторов Pin1 является актуальной задачей.
Синтез соединений 58 и 59 осуществлялся по довольно простой схеме из коммерчески доступных соединений 60. Синтез бензофуранона 58 включал последовательность реакции диалкилирования и реакции метатезиса олефинов (схема 12а):
Схема 12a. Синтез бензофуранонов 58 a, b
Депротонирование кетонов 60a, b при действии LDA и дальнейшее выдерживание с аллил бромидом приводит к диенам 61a, b. Невысокие выходы на этой стадии объясняются побочными процессами, включающими и кротоновую конденсацию. Нужно заметить, что без использования DMPU реакция не давала положительных результатов в принципе. Последняя стадия метатезиса приводит к образованию желаемых продуктов 58a, b. В случае бензофуранона 59 синтез представлял из себя одностадийный процесс, однако конечный продукт получался с низкими выходами (схема 12b).
Схема 12b. Синтез бензофуранонов 59 a, b
Бензофураноны 59a, b синтезировались также путем алкилирования исходных кетонов 60a, b при действии смеси LDA и DMPU, но из-за побочных процессов выходы были невысокими.
ГЛАВА II
«РАЗРАБОТКА НОВОГО ПОДХОДА К СИНТЕЗУ ТЕТРАЗАМЕЩЕННЫХ 3(2Н)-ФУРАНОНОВ»
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
II.1. Синтез исходных диазокетонов 1-4. 30
II.1.1. Синтез 4-диазо-2, 2-диметил-5, 5-диарилдигидрофуран-3(2Н)-онов. 30
II.1.2. Синтез 4-диазо-5, 5-диметил-2, 2-диарилдигидрофуран-3(2Н)-онов 2a-c. 32
II.1.3. Синтез диазокарбонильных соединений 3, 4. 33
II.2. Термолиз диазокетонов 1a-c, 2a-c и 4. 33
II.2.1. Изучение разложения диазокетонов в дмсо-d6. 35
II.2.1. Изучение разложения диазокетонов в бензиловом спирте. 40
II.3. Кислотное разложение диазокетонов 1-4. 43
II.3.1. Разложение диазокетонов 1a-c, 2a-c и 4 под действием трифторуксусной кислоты.. 44
II.3.2. Разложение диазокетонов 1e, f под действием трифторуксусной кислоты.. 45
II.3.3. Разложение диазокетонов 3a и 3b под действием трифторуксусной кислоты.. 47
Приведенные в литературном обзоре данные демонстрируют серьезный потенциал практического использования 3(2Н)-фуранонов, что свидетельствует об актуальности проблемы их синтеза. В большинстве из рассмотренных в первой главе методов, получающиеся продукты реакций в 4м положении 3(2Н)-фуранонового кольца содержат атом водорода. Замена же атома водорода каким либо заместителем подразумевает использование Pd-катализируемой реакции Сузуки, что накладывает ограничение для синтезов в промышленном масштабе.
Можно сказать, что построение 4, 5-дизамещенной-3(2Н)-фураноновой системы либо начинается с соединений включающих в себя 1, 2-диарильный или 1, 2-диалкильный фрагмент, который в дальнейшем остается не затронутым, либо заместитель вводится в уже построенную систему.
В связи с этим, разработанный нами подход, основанный на использовании 1, 1-дизамещенных систем как стартовых для дальнейшего построения 3(2Н)-фуранонов, является нестандартным. Суть его сводится к 1, 2-нуклеофильной миграции одного из заместителей при разложении 4-диазо-5, 5-дизамещенныхдигидрофуран-3(2Н)-онов (DK):
Синтез большинства исходных диазокетонов ранее был описан в литературе [30-34] и представляет из себя в большинстве случаев трехстадийный синтез с 70-90% выходами на каждой стадии. Однако заключительная стадия, приводящая к 3(2H)-фуранонам, практически не изучена. Таким образом, целью настоящей работы является выяснение возможности получения 3(2Н)-фуранонов с заместителями различной природы при двойной связи из тетразамещенных 4-диазодигидрофуран-3(2Н)-онов.
В задачи исследования входило:
1) Синтез 5, 5-диарил, 5, 5- диалкил, 5, 5-алкирарил 4-диазодигидрофуран-3(2Н)-онов
2) Сравнительное изучение устойчивости и подбор оптимальных условий препаративного термического разложения диазокетонов
3) Изучение разложения тетразамещенных 4-диазодигидрофуран-3(2Н)-онов в условиях катализа кислотами
4) Выяснение миграционной способности алкильных и арильных заместителей при разложении 5, 5-арилалкил-4-диазодигидрофуран-3(2Н)-онов.
В качестве объектов исследования были выбраны диазокетоны, содержащие в 5-м положении два одинаковых арильных заместителя (1a-d), содержащие две метильные группы в 5-м положении (2a-c) и диазокетоны с одной арильной и одной метильной группой в 5-м положении (1e, f). Часть из диазокарбонильных соединений была синтезирована впервые.
Также в качестве объектов исследования были взяты, диазокетоны ряда ТГФ, не содержащие арильных заместителей – 4-диазо-2, 2, 5, 5-тетраметилдигидрофуран-3(2Н)-он (4) и спироциклические диазокарбонильные соединения 3a, b:
