Лечение ANCA-ассоциированных васкулитов Гранулематоз Вегенера

Прогноз заболевания был исключительно неблагоприятным до введения в клиническую практику комбинации циклофосфамида и глюкокортикоидов, которые значительно улучшили выживаемость больных. В отсутствии лечения ГВ характеризуется быстропрогрессирующим течением, средняя выживаемость составляет около 5 месяцев, до 90% больных ранее умирало в течение 2 лет от дыхательной и почечной недостаточности [102, 126, 127]. Монотерапия глюкокортикоидами приводила к удлинению выживаемости только до 12, 5 месяца [130], хотя имеются сообщения о развитии длительных ремиссий [197]. В настоящее время монотерапия не рекомендуется для лечения ГВ [60, 126, 128].

В 1970 г. была предложена комбинация циклофосфамида в дозе 2 мг/кг/сут и преднизолона 1 мг/кг/сут, применение которой радикально изменило течение заболевания. Частота ремиссий достигает 90%, причем до 75% составляют полные ремиссии [102, 126, 127]. Длительность лечения до достижения полной ремиссии составляет в среднем 12 месяцев. Через 3-4 месяца после начала терапии доза преднизолона снижается в альтернирующем режиме, лечение продолжается в течение года после достижения ремиссии, после чего препараты постепенно отменяются [73]. Особое значение имеет альтернирующая схема приема преднизолона и контроль над уровнем лейкоцитов периферической крови [21, 34]. При постоянном приеме преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут и применении более высоких доз циклофосфамида смертность больных на фоне лечения составляет 43%, причем 26% - смертность от инфекционных осложнений [106]. При применении альтернирующей схемы и отсутствии эпизодов лейкопении общая смертность снижается до 20%, смертность от инфекций - до 3% [126]. Вместе с тем у половины больных отмечаются обострения заболевания, основными осложнениями являются рак мочевого пузыря (6%) и инфекционные осложнения [98, 126, 229].

Во многих центрах с успехом применяется также пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 0, 75-1, 0 г/м2 ежемесячно, эта схема столь же эффективна и позволяет несколько снизить риск осложнений [14, 60, 70, 121]. Однако, по данным других авторов, процент устойчивых ремиссий при такой схеме составляет лишь 21-42% [14, 60, 127]. А при проведении рандомизированного исследования частота ремиссий при обеих схемах оказалась практически одинаковой - 88, 9 и 78, 3%, тогда как частота рецидивов при пульс-терапии была выше - 52 и 17, 6% соответственно [106]. Таким образом, рекомендованной в настоящее время остается схема с применением циклофосфамида внутрь ежедневно [154]. Проводятся исследования, целью которых является поиск эффективных и более безопасных схем лечения [144, 145, 233].

При фульминантном течении заболевания с клиникой БПГН и/или легочных кровотечений с явлениями дыхательной недостаточности показано применение сверхвысоких доз глюкокортикоидов. Рекомендуется преднизолон в дозе свыше 1 мг/кг/сут в виде пульсов или с разделением дозы в течение суток и циклофосфамид в дозе 3-4 мг/кг/сут в течение 3-4 дней с последующим переходом на 2 мг/кг/сут [73]. При активной терапии по некоторым данным возможно достижение ремиссий у 75% больных [82, 103, 113]. Ряд авторов считают, что в таких случаях при ГВ и при МПА эффективен плазмаферез [70, 109, 149, 216], однако убедительных данных в пользу необходимости применения плазмафереза при ГВ в настоящее время нет [109, 112].

Менее токсичной альтернативой циклофосфамиду является метотрексат, который может применяться в качестве инициирующей терапии у больных с активной стадией заболевания, но без признаков тяжелого поражения легких и почек [128, 144, 156]. Преднизолон назначается по обычной схеме, метотрексат - в дозе 20-25 мг 1 раз в неделю. Лечение продолжается в течение 1-2 лет после достижения ремиссии. Частота ремиссий составляет 79%, частота рецидивов - 58% [126, 128, 222]. Кроме того, метотрексат применяется в качестве поддерживающего препарата у больных, леченных циклофосфамидом. При такой схеме устойчивые ремиссии сохранялись у 91% больных [63], а по другим данным ремиссии достигнуты у всех больных, частота рецидивов составила 16% [155].

Таким образом, безопасным и эффективным считается применение глюкокортикоидов в комбинации с ежедневным приемом циклофосфамида. По достижении ремиссии рекомендуется переход на метотрексат [154]. Однако метотрексат противопоказан больным с заболеваниями печени, хронической легочной патологией и тяжелой почечной недостаточностью.

Азатиоприн, за исключением единичных случаев, неэффективен в качестве инициирующей терапии, но может применяться для поддерживающего лечения [21, 73, 137]. По мнению некоторых исследователей, азатиоприн более предпочтителен, чем циклофосфамид в качестве поддерживающего препарата, так как вызывает меньшее количество осложнений [144]. Вместе с тем имеются данные, что поддерживающая терапия азатиоприном у пациентов с клинической ремиссией, но остающимися положительными титрами ANCA ассоциирована с более высокой частотой рецидивов, чем у больных, продолжавших получать циклофосфамид [219].

Хлорамбуцил и циклоспорин до настоящего времени применялись лишь у небольшого количества больных [16] и могут быть рекомендованы лишь у пациентов, которым противопоказаны другие виды лечения [154]. Имеется одно сообщение об успешном применении циклоспорина у нескольких больных с ААВ в качестве поддерживающего препарата после лечения циклофосфамидом [120]. Имеется также лишь ограниченный положительный опыт применения внутривенного иммуноглобулина [166]. По мнению других авторов, внутривенный иммуноглобулин эффективен в отношении поражений верхних дыхательных путей и кожи, но не легких и почек [207]. Имеются сообщения о применении мофетила микофенолата для предупреждения обострений заболевания у больных с ГВ. Препарат был эффективен, но отмечались различные побочные эффекты [118].

Триметоприм/сульфаметоксазол эффективен у части больных с поражением верхних дыхательных путей [133]. По данным других авторов, у больных без инфекционных осложнений улучшения достигнуто не было [126]. В качестве монотерапии препарат может быть рекомендован у больных с изолированным поражением верхних дыхательных путей, но не рекомендуется для лечения больных с поражением легких и почек [154]. Для предотвращения обострений заболевания триметоприм/сульфаметоксазол может быть эффективен, однако это также касается только обострений со стороны верхних дыхательных путей [227]. Лечение препаратом в полной дозе - 960 мг 2 раза в сутки - нельзя проводить одновременно с терапией метотрексатом из-за опасности подавления костного мозга.

В последнее время, в связи с исследованиями в области патогенеза ГВ и выявлением роли медиаторов воспаления, перспективным направлением может стать применение ингибиторов IFN-y, TNF и других провоспалительных цитокинов [154, 233]. Имеются сообщения об успешном применении инфликсимаба у больных с поражением глаз и легких и у пациентов, рефрактерных к комбинации циклофосфамида и внутривенного иммуноглобулина, а также 15-дезоксиспергуалина у больных, рефрактерных к циклофосфамиду [28, 34, 168].

Основной причиной смерти больных с ГВ являются бактериальные и оппортунистические инфекции [221]. Так, пневмоцистная пневмония, по некоторым данным, является причиной смерти у 35% больных, причем в большинстве случаев это больные, получавшие цитостатики в комбинации с ежедневным приемом глюкокортикоидов [221]. Таким больным рекомендуется профилактика малыми дозами триметоприма/сульфаметоксазола (960 мг/сут три раза в неделю или 480 мг/сут ежедневно), которые безопасны даже в комбинации с метотрексатом [222].

Основными предикторами прогрессирования почечной недостаточности являются повышенный уровень креатинина плазмы в начале лечения и количество полулуний, основными факторами риска смерти - мужской пол, возраст старше 65 лет и наличие легочных кровотечений [37, 51, 70, 119, 122, 134, 145, 220]. Нормализация функции почек на фоне лечения является прогностически благоприятным фактором: 5-летняя выживаемость возрастает до 83/6 [103], отдаленная почечная выживаемость зависит от количества обострений нефрита [219]. Нам удалось обнаружить лишь одну работу, где снижение функции почек до лечения не оказывало влияния на прогноз, прогностически неблагоприятными были тяжелые экстраренальные проявления [54].

Микроскопический полиангиит (МПА)

Глюкокортикоиды показаны всем больным с МПА, общая длительность лечения составляет около 12 месяцев. В качестве инициирующей терапии широко применяются пульсы метилпреднизолона в дозе 15 мг/кг в течение 1-3 дней, глюкокортикоиды внутрь назначаются в дозе 1 мг/кг/сут на 1-2 месяца с постепенным снижением дозы на 2, 5 мг каждые 10 дней в течение длительного времени. По достижении дозы 20 мг/сут рекомендуется еще более медленная отмена - по 1 мг каждые 2 недели, а начиная с 10 мг/сут - по 1 мг в месяц [110]. Такая схема лечения позволяет в небольшой части случаев проводить монотерапию с достаточным эффектом [108].

Циклофосфамид применяется в дозе 2 мг/кг/сут в течение года в комбинации с глюкокортикоидами, для уменьшения риска осложнений и снижения кумулятивной дозы используются также пульсы циклофосфамида по 0, 5-2, 5 г с интервалом от 1 до 4 недель в течение года. Такая схема, по мнению ряда авторов, предпочтительна [14, 89, ПО, 228]. У некоторых больных, рефрактерных к пульс-терапии циклофосфамидом, может оказаться эффективным назначение препарата внутрь [91]. Однако циклофосфамид не во всех случаях считается препаратом первого ряда, показания зависят от активности заболевания, тяжести и локализации поражения [107, 109]. Наличие гломерулонефрита является показанием к назначению циклофосфамида, применение которого снижает риск смерти у больных с тяжелыми формами заболевания [70, 129, 162].

Частые обострения заболевания требуют проведения длительного лечения. Частота обострений, возникающих после отмены терапии, составляет до 33%, однако нередки и обострения на фоне постепенного снижения дозы [98]. Причем длительность применения циклофосфамида и кумулятивная доза препарата по некоторым данным не различаются у больных, не имевших обострений, и у больных с обострениями заболевания [110]. Частота обострений у больных МПА и ГВ, ставших диализозависимыми, колеблется от 10 до 30% на пациенто/год, лечение обострений проводится кортикостероидами и циклофосфамидом в обычных дозах [17, 121].

Азатиоприн, метотрексат и другие цитостатики могут быть использованы для поддерживающей терапии [204], однако эффективность азатиоприна не доказана [ПО]. Имеются сообщения об успешном применении внутривенного иммуноглобулина, которое снижало потребность в иммуносупрессии [135, 187]. По другим данным использование внутривенного иммуноглобулина у больных, рефрактерных к иммуносупрессивной терапии, улучшило течение заболевания только в 40% случаев, полная ремиссия не была достигнута ни в одном случае [136]. Моноклональные антитела против Т-клеток применялись у единичных больных с положительным эффектом, что требует дальнейшего изучения [1б7].

При фульминантном течении МПА прогноз плохой. Лечение легочных кровотечений требует гемодинамической и респираторной поддержки, при выраженной почечной недостаточности часто возникает необходимость в гемодиализе [62, 107, 157]. Пятилетняя выживаемость составляет 65-68%, почечная выживаемость - 55% [209]. При изучении прогноза у больных с тяжелым течением МПА причиной смерти в 2/3 случаев явились почечная недостаточность и легочные кровотечения, неблагоприятными прогностическими факторами являлись возраст старше 50 лет и повышение креатинина плазмы свыше 500 мкмоль/л [98, 129]. По другим данным в смешанной группе больных с ААВ - возраст старше 60 лет и креатинин плазмы выше 200 мкмоль/л [33].

При сравнении выживаемости в группе пациентов с ААВ и морфологически подтвержденным поражением почек, получавших циклофосфамид и кортикостероиды, неблагоприятными прогностическими факторами были старший возраст и высокий титр ANCA. Также было показано, что выживаемость больных с МПА ниже, чем больных с ГВ [241], хотя ранее считалось, что выживаемость при ГВ и МПА не различается [86, 90]. Вместе с тем, по данным различных авторов, у 50-80% больных, требовавших диализа в острой фазе МПА и ГВ, на фоне активного лечения, включавшего плазмаферез, кортикостероиды и циклофосфамид, удавалось достичь восстановления почечной функции, достаточного для прекращения диализного лечения [107, 178]. Положительная роль плазмафереза в лечении МПА не доказана [104]. Почечная выживаемость зависит от уровня креатинина в начале лечения и выраженности склеротических изменений по данным биопсии [129].