PTEN – Phosphatase and tensin homolog

СТАРЕНИЕ И ИНСУЛИНОВЫЙ СИГНАЛИНГ

У ЧЕЛОВЕКА

Харьков 2015

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста

СТГ – соматотропный гормон

Аkt/РКВ – протеинкиназа В

АТМ – ataxia-telangiectasia mutated)

BAD – B CL2 A ntagonist of Cell D eath)

d4EBP – Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1

DDR2 – discoidin domain receptor tyrosine kinase 2

eNOS – эндотелиальная NO-синтаза

Erk1/2 – extracellular-signal-regulated kinases 1/2

FBP-1 – forkhead-box protein-1

FKHRL1 – F or KH ead- R e L ated Family of Mammalian Transcription Factor-1

FOXО – Forkhead box O

GADD45 – Growth Arrest and DNA Damage

GLUT-4 – инсулинзависимый глюкозный транспортер 4 типа

Grb2 – growth factor receptor-bound protein 2

GSK3 – киназa-3-гликогенситетазы

Hsps – Heat Shock Proteins

IGFBP-1 – Insulin-like growth factor-binding protein 1

IGFR1 – рецептор инсулиноподобный фактор роста

InR – рецептор инсулина

IRS1, IRS 2 – инсулин-рецепторные субстанции 1/2

JNK – c-Jun N-terminal kinases

MAPK – mitogen-activated protein kinase (митоген-активируемая протеинкиназа)

МЕК – Mitogen-activated protein kinase (MAPK)/Erk kinase

MnSod – Manganese superoxide dismutase

mTOR – mammalian Target Of Rapamycin

Nck – noncatalytic region of tyrosine kinase

NF-κ B – nuclear factor kappa-B (ядерный фактор «каппа-би»)

NO – оксид азота

p70S6K – р70-рибосомальная S6-киназа

PDK – фосфоинозитолзависимая протеинкиназа

PEPCK – Phosphoenolpyruvate carboxykinase

PI-3, 4, 5-P(3) – фосфатидилинозитол-3, 4, 5-трифосфат

PI3K – Phosphoinositide 3-kinase (фосфатидилинозитол-3-киназа)

PI-4, 5-P(2) – фосфатидилинозитол-4, 5-бифосфата

РКС – протеинкиназа С

PTEN – Phosphatase and tensin homolog

Shc – SH2 homology domain containing transforming protein

SHIP1 – Src homology 2 domain–containing inositol-5-phosphatase 1

Sos – Son of Sevenless

Syp – Synaptophysin

TGF-β –трансформирующий ростовой фактор β

TOR – target of rapamycin (мишень рапамицина)

ВВЕДЕНИЕ

Старение – биологический процесс, сопровождающийся закономерно возникающими в организме возрастными изменениями, характер которых генетически запрограммирован. Возникновение возрастных изменений в организме приводит к недостаточности физиологических функций и гибели клеток, ограничению адаптационных и гомеостатических возможностей организма, снижению его надежности и развитию возрастной патологии [4].

У разных модельных животных было выявлено несколько сотен генов, изменение активности которых замедляет скорость старения. К сигнальным механизмам, задействованным в регуляции процессов старения и долголетия, относятся: инсулин/инсулиноподобный фактор роста-1
(ИФР-1), TOR-, NF-kB-, TGF-β -, WNT-сигнальные пути. При благоприятных условиях внешней среды результатом данной регуляции является перераспределение энергетических и пластических ресурсов клетки и организма от репаративных путей, обеспечивающих поддержание жизнеспособности, к процессам роста и размножения. Напротив, при неблагоприятных условиях гормональное стимулирование роста прекращается, но активируются белки, способствующие увеличению стрессоустойчивости клеток [6].

Возрастзависимые изменения избирательно влияют на отдельные нейронные и гормональные пути, регулирующие эволюционно значимые функции: репродукцию, рост, развитие, а также выживаемость через адаптацию к стрессу [5].

Гены, задействованные в инсулиновом сигналинге, синтезе и рецепции половых и тиреоидных гормонов от нематод до млекопитающих выполняют двоякую функцию: стимулируя рост и размножение, они подавляют стрессоустойчивость, в результате ускоряя старение [5].

У млекопитающих головной мозг (прежде всего, гипоталамус) является местом, где уменьшение сигналов системы ИФР-1/инсулин реализует свое влияние на продолжительность жизни, так же, как это наблюдается у нематод и дрозофил [1].

Компенсаторная гиперинсулинемия развивается для поддержания углеводного гомеостаза, предотвращая возникновение сахарного диабета 2-го типа. Однако увеличение циркулирующего инсулина может оказывать негативное влияние на головной мозг, приводя к укорочению продолжительности жизни. Прямое ослабление передачи сигнала инсулина на его рецепторы в мозге позволяет мозгу старых животных избегать неблагоприятного эффекта гиперинсулинемии, приводя к избытку жировой массы тела. Показано, что умеренные физические упражнения, ограничение калорийности питания и снижение веса – то есть, воздействия, снижающие уровень циркулирующего инсулина, могут увеличивать продолжительность жизни, снижать риск возникновения сердечно-сосудистых заболевания и сахарного диабета 2 типа, ослабляя действие инсулина в головном мозге [1].

Ген ИФР-1 человека расположен на длинном плече хромосомы 12.

Наиболее частые аллели гена ИФР-1 (19 и 20 СА-повторов) ассоциированы с максимальным уровнем ИФР-1 в сыворотке крови. Отсутствие этих аллелей проявляется значительным снижением уровня ИФР-1, что ассоциировано с повышенным риском внезапной остановки сердца и переломов костей. Низкий уровень ИФР-1 (ниже 5 перцентиля) коррелирует с высокой смертностью, а его повышенному уровню соответствует увеличение мышечной массы и физической силы у пожилых людей; при этом существенно возрастает риск развития злокачественных новообразований [1].

1 МЕХАНИЗМЫ ИНСУЛИНОВОГО СИГНАЛИНГА

Наиболее изучен в связи с генетикой старения инсулиноподобный путь сигнализации [6]. С возрастом (особенно после 48 лет) у человека наблюдаются нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа и в конечном итоге метаболический синдром.

Первостепенное значение в этиологии и патогенезе преддиабета и сахарного диабета 2 типа отводится функциональному состоянию инсулиновой сигнальной системы. Не является исключением и инсулиновая сигнальная система мозга, которая вовлечена в регуляцию фундаментальных клеточных процессов в нейрональных клетках и через центральные механизмы контролирует метаболические и ростовые процессы на периферии, в том числе чувствительность тканей к инсулину. Нарушения в инсулиновой сигнальной системе мозга, вызывающие резистентность нейрональных клеток к инсулину, выявляются не только при метаболическом синдроме, нарушениях толерантности к глюкозе (преддиабете) и сахарном диабете 2 типа, но и являются одной из ключевых причин болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний [8].

Инсулин и ИФР-1 опосредованно участвуют в контроле пищевого поведения, памяти, обучения, депрессивных состояний и терморегуляции, в регуляцию которых вовлечено множество других гормонов и ростовых факторов. Оказывая влияние на гипоталамические нейроны, инсулин и ИФР-1 контролирует все основные звенья эндокринной системы и регулируемые через нее биохимические и физиологические процессы [8].