Аміноглікозиди

Проблема широкої розповсюдженості резистентності клінічно значимих мікроорганізмів до аміноглікозидів виникла в середині 60-х років. І впродовж наступних років почала набувати все більшого значення. Практично у всіх природньочутливих до аміноглікозидів збудників інфекцій може розвиватись до них стійкість.

Основним механізмом стійкості до аміноглікозидів є їх ферментативна інактивація шляхом модифікації. Модифіковані молекули аміоглікозидів втрачають здатність зв’язуватися з рибосомами і пригнічувати біосинтез білка. Описано три групи аміноглікозидмодифікуючих ферментів, що здійснюють інактивацію аміноглікозидів, шляхом їх зв’язування з різними молекулами: - приєднуючи молекулу оцтової кислоти, фосфорної кислоти, та нуклеотиду аденіну. Залежно від молекули, що приєднується аміноглікозидмодифікуючі ферменти поділяються на три класи: ацетилтрансферази (AAC), фосфорилтрансферази (APH), аденілтрансферази чи нуклеотиділтансферази (AAD) відповідно [20].

Гени ферментів локалізуються, як правило, на плазмідах, що призводить до швидкого внутрішньовидового і міжвидового розповсюдження резистентності.

На практиці, серед грамнегативних бактерій можуть зустрічатись практично всі комбінації резистентності до окремих аміноглікозидів. Це пояснюється різноманітністю субстратних профілів окремих ферментів і можливою наявністю у бактерії одночасно кількох генів аміноглікозидмодифікуючих ферментів.

Низька природна чутливість до аміноглікозидів деяких мікроорганізмів пов’язана саме з недостньою проникністю для антибіотиків зовнішньої мембрани цих мікроорганізмів. Мутації, що призводять до змін структури ліпополісахариду у E.coli та P.aeruginosa, можуть обумовити значне підвищення стійкості до аміноглікозидів. Такий тип резистентності, скоріше за все, зумовлений зменшенням числа потенційних ділянок зв’язування ліпополісахаридів з позитивно зарядженими аміногрупами в складі аміноглікозидів.

Природна стійкість анаеробів до аміноглікозидів пояснюється тим, що транспорт цих антибіотиків через цитоплазматичну мембрану пов’язаний з системами переносу електронів, які у анаеробів відсутні. Саме тому факультативні анаероби в умовах анаеробіозу, стають значно стійкішими до аміноглікозидів, ніж в аеробних умовах.

На практиці, важливим фактором є природна стійкість до аміноглікозидів стрептококів і ентерококів, пов’язана з переважно анаеробним метаболізмом цих бактерій і, відповідно, неможливістю транспорту антибіотиків до чутливих мішеней. Резистентність також може бути спричинена мутаціями генів, що кодують поринові білки зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій. Але, цей механізм зустрічається значно рідше, ніж зміни ліпополісахаридів чи системи електронного транспорту.

Модифікація мішені дії. Основною мішенню дії аміноглікозидних антибіотиків є 30S субодиниця бактеріальної рибосоми, в деяких випадках стійкість може бути пов’язана з її модификацією. Розповсюдження і клінічне значення стійкості, пов’язаної з модифікацією мішені незначне.

З’являються дані про те, що аміноглікозиди можуть активно виводитись з мікробної клітини. Цей механізм резистентності, зустрічається досить рідко, частіше, як результат взаємодії протеїнів MexX, MexY і OprM, що утворюють трьох-компонентну ефлюксну помпу [18] [27]. У синьогнійної палички також описані інші системи активного виведення аміноглікозидів, до складу яких входять білки зовнішньої мембрани OpmB, OpmG, OpmI [28].

Метилювання 16S рибосомальної РНК - недавно виявлений серед грамнегативних бактерій родини Enterobacteriaceae і неферментуючих патогенів, включаючи P. aeruginosa і Acinetobacter spp., механізм стійкості до аміноглікозидів [15]. Перша 16S рРНК метилаза, названа RmtA, выділена у аміноглікозид-резистентного штаму синьогнійної палички в 2003 році [14]. Виявлений фермент зумовлює високий рівень резистентності до всіх аміноглікозидів з парентеральним шляхом введення, в тому числі амікацин, тобраміцин, ісепаміцин, канаміцин, арбекацин та гентаміцин (МПК > 1024 мг/л). Метилаза RmtD, ідентифікована у панрезистентного штаму P. aeruginosa в 2005 році в Бразилії, забезпечувала стійкість до амікацину, тобраміцину и гентаміцину (резистентність цього ізоляту до бета-лактамів була пов’язана з продукцією метало-бета-лактамаз SPM-1) [16].

Цьому відкриттю сприяло виділення нової групи 16S рРНК метилаз, структурно подібних до метилаз, що виробляються аміноглікозид-продукуючими актиноміцетами. Гены, що відповідають за експресію цих ферментів, зазвичай розташовані на транспозонах у складі плазмід, що сприяє їх горизонтальному розповсюдженню і може частково пояснити широке розповсюдження цього нового механізму стійкості до антибіотиків.