Новый способ лечения психических заболеваний

Можно ли использовать мышей в качестве модельных объектов для изучения других психических расстройств, более сложных, более серьезных и тяжелых, чем неврозы тревоги? Можно ли использовать их для изучения шизофрении — самого стойкого и разрушительного из психических заболеваний человека, которое сильнее других нуждается в новых методах лечения?

Шизофрения, как ни странно, распространена довольно широко. От нее страдает около 1 % населения Земли. У мужчин она, по-видимому, встречается несколько чаще, чем у женщин, и принимает более тяжелые формы. Еще 2–3 % людей страдают шизотипичным личностным расстройством, которое нередко считают более мягкой формой той же болезни, не вызывающей явного психотического поведения.

Шизофрения характеризуется тремя типами симптомов: позитивными, негативными и когнитивными. Позитивные симптомы наблюдаются в течение не меньше шести месяцев и представляют собой странное и иногда очень причудливое поведение, сопровождаемое нарушениями психических функций. Эти симптомы особенно заметны во время психотических эпизодов — фаз заболевания, во время которых пациент не способен правильно трактовать действительность. В это время пациент не может реалистично оценивать свои убеждения и плоды восприятия и сравнивать их с тем, что на самом деле происходит в окружающем мире. Характерным признаком неспособности трактовать действительность служат иллюзии (ненормальные убеждения, противоречащие фактам, которые не меняются под действием доказательств их неразумности), галлюцинации (плоды восприятия, не вызываемые внешними раздражителями, например внутренние голоса, комментирующие поступки человека) и нелогичное мышление (утрата нормальных связей или ассоциаций между идеями — так называемое ослабление или крушение ассоциаций, в тяжелых формах приводящее к бессвязности мыслей и речи).

Негативные симптомы шизофрении — это отсутствие некоторых форм нормального социального и межличностного поведения, сопровождающееся самоизоляцией, бедностью речи и утратой способности испытывать и выражать эмоции (так называемым уплощением аффекта). Когнитивные симптомы включают расстройства внимания и нарушения одной из форм эксплицитной кратковременной памяти — так называемой рабочей памяти, играющей ключевую роль в осуществлении исполнительных функций типа организации распорядка дня или планирования и выполнения какой-либо последовательности действий. Когнитивные симптомы шизофрении носят хронический характер и сохраняются даже во время непсихотических периодов. Бороться с такими симптомами особенно сложно.

В промежутках между психотическими эпизодами пациенты проявляют преимущественно негативные и когнитивные симптомы: они ведут себя эксцентрично, изолируются от общества и демонстрируют низкий уровень эмоциональной активации, обедненные социальные потребности, бедность речи, пониженный объем внимания и недостаток мотивации.

Большинство исследователей шизофрении давно отметило, что весь спектр ее симптомов невозможно изучать на таком модельном объекте, как мыши. Позитивные симптомы у мышей сложно наблюдать, потому что мы не знаем, как выявлять их иллюзии и галлюцинации. Столь же сложно наблюдать у них негативные симптомы. Но после новаторских экспериментов на обезьянах, поставленных Патрисией Голдман-Ракич из Йельского университета, я и мои коллеги Элинор Симпсон, Кристоф Келлендонк и Джонатан Полан решили выяснить, нельзя ли использовать мышей в качестве модельных объектов для изучения молекулярных основ некоторых аспектов когнитивных симптомов шизофрении. Мы полагали, что сможем моделировать такой ключевой компонент когнитивных симптомов, как нарушение рабочей памяти. Рабочая память уже была хорошо описана, и мы знали, что для ее функционирования необходима префронтальная кора — часть лобной доли, обеспечивающая работу самых сложных из наших психических процессов. Кроме того, мы полагали, что, если сможем разобраться в этих когнитивных нарушениях, будем лучше представлять и то, как функционирует префронтальная кора в нормальных психических состояниях.

Исследования префронтальной коры начались еще в 1848 году, когда Джон Харлоу описал ставший впоследствии знаменитым случай с пациентом по имени Финеас Гейдж, работавшим прорабом на строительстве железной дороги. В результате взрыва его голову пробил металлический прут, прошедший сквозь префронтальную кору. Гейдж выжил, и его общий интеллект, восприятие и долговременная память не пострадали, но у него произошли изменения личности. До получения травмы он был добросовестным и трудолюбивым, а после запил и стал ненадежным работником, постоянно менявшим работу Последующие исследования людей с повреждениями префронтальной коры подтвердили, что этот участок мозга играет ключевую роль в оценочной деятельности и долговременном планировании.

В тридцатых годах психолог Карлайл Якобсен из Йельского университета начал исследования функций префронтальной коры обезьян и получил первые свидетельства того, что она задействована в работе кратковременной памяти. Сорок лет спустя британский специалист по когнитивной психологии Алан Бэддли описал форму кратковременной памяти, которую назвал рабочей, потому что она суммирует сиюминутные ощущения за сравнительно краткий период и связывает их с закрепленными воспоминаниями о предшествующем опыте, что необходимо для планирования и осуществления сложных форм поведения. Вскоре после этого Хоакин Фустер из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Патрисия Голдман-Ракич связали результаты, полученные Якобсеном в его исследованиях префронтальной коры, с результатами, которых достиг Бэддли в исследованиях рабочей памяти. Они выяснили, что удаление префронтальной коры у обезьян приводит к нарушению не всей кратковременной памяти, а лишь тех ее функций, которые Бэддли описал под названием рабочей.

Открытие того, что префронтальная кора задействована в планировании и осуществлении сложных форм поведения (функций, которые нарушаются при шизофрении). заставило исследователей заняться изучением префронтальной коры пациентов, страдающих шизофренией, результаты функциональной томографии мозга показали, что метаболическая активность в префронтальной коре таких пациентов ниже нормы, даже если они не заняты никакой особенной психической деятельностью. Когда здоровые испытуемые получают задания, для выполнения которых нужна рабочая память, метаболическая активность в их префронтальной коре сильно повышается. У шизофреников при этом повышение метаболической активности более слабое.

Учитывая, что у шизофрении есть генетическая составляющая, нет ничего удивительного, что умеренные нарушения рабочей памяти наблюдаются также у 40–50 % родственников первой степени родства (родителей, детей, братьев и сестер) пациентов, страдающих шизофренией, хотя у них нет клинических симптомов шизофрении. Более того, у тех же родственников больных наблюдаются аномалии в работе префронтальной коры, что лишний раз подчеркивает значение этого участка мозга для генетической предрасположенности к шизофрении.

Тот факт, что когнитивные симптомы шизофрении напоминают нарушения поведения, наблюдаемые у подопытных животных, у которых фронтальные доли коры были хирургическим путем отделены от остального мозга, заставил нас задаться вопросом, каковы молекулярные основы нарушений рабочей памяти, связанных с префронтальной корой.

Значительную часть того, что мы знаем о биологии шизофрении, удалось выяснить в поисках лекарственных препаратов для борьбы с этим заболеванием. В пятидесятых годах французский нейрохирург Анри Лабори выдвинул идею, что тревога, которую многие пациенты испытывают перед операцией, может быть вызвана тем, что их организм в большом количестве выделяет гистамин. Это сходное с гормонами вещество выделяется в состоянии стресса и вызывает расширение кровеносных сосудов и понижение давления крови. Лабори доказывал, что избыток гистамина может участвовать в возникновении некоторых неблагоприятных побочных эффектов обезболивания, таких как тревожное возбуждение, шок и скоропостижная смерть. В ходе поисков препарата, который подавлял бы действие гистамина и успокаивал пациентов, Лабори вышел на хлорпромазин, недавно разработанный французской фармацевтической фирмой Rhone-Poulenc. Успокоительное действие хлорпромазина произвело на Лабори такое впечатление, что он задумался, нельзя ли использовать этот препарат для успокоения возбужденных пациентов, страдающих психическими расстройствами. Французские психиатры Жан Деле и Пьер Деникер занялись разработкой этой идеи и выяснили, что высокие дозы хлорпромазина действительно успокаивают возбужденных и агрессивных пациентов с симптомами шизофрении.

Впоследствии выяснилось, что хлорпромазин и близкие ему препараты можно использовать не только как транквилизаторы, эффективно, но не чрезмерно успокаивающие пациентов, но и в качестве антипсихотических средств, успешно подавляющих психотические симптомы шизофрении. Эти препараты, первые эффективные средства борьбы с серьезным психическим заболеванием, произвели революцию в психиатрии. Кроме того, они привлекли внимание психиатров к вопросу о механизме действия подобных средств.

Первые сведения о механизме действия хлорпромазина были получены в ходе исследований одного из его побочных эффектов — синдрома, напоминающего болезнь Паркинсона. В 1960 году Арвид Карлссон, профессор фармакологии из Гетеборгского университета в Швеции, впоследствии разделивший со мной Нобелевскую премию, сделал три замечательных открытия, которые позволили разобраться в принципиальных вопросах, связанных с болезнью Паркинсона и шизофренией. Во-первых, он открыл дофамин и показал, что это вещество играет в мозгу роль нейромедиатора. Во-вторых, он выяснил, что если опустить концентрацию дофамина в мозгу подопытного животного ниже определенного порогового уровня, то у животного разовьется подобие болезни Паркинсона. Исходя из этих данных Карлссон доказывал, что болезнь Паркинсона может быть результатом понижения концентрации дофамина в участках мозга, задействованных в регуляции моторики. Он и его коллеги проверили это предположение и выяснили, что, давая пациентам препараты дофамина, можно остановить развитие симптомов болезни Паркинсона.

В ходе этих исследований Карлссон отметил, что, когда пациентам давали слишком большие дозы дофамина, у них возникали психотические симптомы, напоминающие проявления шизофрении. Это наблюдение заставило его предположить, что первопричиной шизофрении служит перепроизводство дофамина и что терапевтическое действие антипсихотических средств связано с тем, что они блокируют работу дофаминовых рецепторов, ослабляя дофаминовую передачу в каких-то ключевых нейронных путях и тем самым уменьшая эффект перепроизводства дофамина. Впоследствии предположение Карлссона получило экспериментальные подтверждения. Еще одно свидетельство в пользу этой идеи было получено, когда выяснилось, что в качестве побочного эффекта у пациентов, которых лечили антипсихотическими средствами, нередко возникали симптомы, напоминающие проявления болезни Паркинсона, что тоже говорило в пользу предположения о подавлении этими препаратами работы дофамина в мозгу.

Карлссон считал, что чрезмерная активность производящих дофамин нейронов ответственна за все симптомы шизофрении: позитивные, негативные и когнитивные. Он предположил, что избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в гиппокамп, миндалевидное тело и другие связанные с ними структуры, может вызывать позитивные симптомы, а избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в кору, особенно учитывая множество синаптических связей, которые этот путь образует с префронтальной корой, может вызывать негативные и когнитивные симптомы. Со временем стало ясно, что все лекарства, подавляющие симптомы шизофрении, действуют преимущественно на один тип дофаминовых рецепторов — рецепторы D 2. Соломон Снайдер из Университета Джонса Хопкинса и Филип Симан из Торонтского университета обнаружили сильную связь между эффективностью антипсихотических препаратов и их способностью блокировать рецепторы D 2. В то же время выяснилось, что антипсихотические препараты помогают только против позитивных симптомов шизофрении. Они ослабляют или даже устраняют иллюзии, галлюцинации и некоторые типы расстройств мышления, но не оказывают существенного влияния на негативные и когнитивные симптомы болезни. Объяснить это избирательное действие было трудно.

В 2004 году работы ряда исследователей показали, что одним из факторов генетической предрасположенности к шизофрении служит аномально высокая концентрация рецепторов D 2в полосатом теле — области мозга, которая, как мы уже убедились, обычно задействована в обеспечении хорошего самочувствия. Повышенная концентрация рецепторов D 2, способных связывать дофамин, приводит к усилению дофаминовой передачи. Симпсон, Келлендонк, Полан и я решили исследовать роль этого фактора генетической предрасположенности в возникновении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Для этого мы получили генетически модифицированных мышей, у которых работал ген, обеспечивающий перепроизводство рецепторов D 2в полосатом теле. Оказалось, что у таких мышей действительно наблюдаются нарушения рабочей памяти, в соответствии с предсказаниями гипотезы Карлссона.

Нам хотелось узнать, почему препараты, блокирующие работу рецепторов D 2, не могут подавить когнитивные симптомы шизофрении. Для этого мы провели еще один эксперимент, воспользовавшись генетическими методами, которые были разработаны нами десятью годами раньше. Когда мышь становилась взрослой, мы отключили внедренный в нее ген, вызывающий перепроизводство рецепторов дофамина, и обнаружили, что это не привело к устранению нарушений рабочей памяти. Иными словами, исправление молекулярного дефекта в мозгу взрослого организма не исправляло наблюдаемого когнитивного дефекта.

Результат заставлял предположить, что переизбыток рецепторов D 2в процессе развития вызывает в мозгу изменения, которые сохраняются и у взрослого организма. Возможно, именно из-за таких изменений антипсихотические препараты не помогали бороться с когнитивными симптомами шизофрении. Перепроизводство рецепторов D 2в полосатом теле начинает действовать уже на ранних стадиях развития, задолго до появления первых симптомов болезни, возможно, за счет того, что вызывает устойчивые и необратимые изменения дофаминовой системы в какой-то другой части мозга. После этого нарушения работы префронтальной коры и структур полосатого тела, задействованных в когнитивных симптомах шизофрении уже нельзя исправить, понизив концентрацию рецепторов D 2до нормального уровня.

К настоящему времени нам удалось найти по крайней мере одно изменение, происходящее в префронтальной коре в результате перепроизводства рецепторов D 2: подавление активации другого типа дофаминовых рецепторов — Di. Результаты экспериментов, проведенных ранее Патрисией Голдман-Ракич, заставляли предположить, что подавление активации рецепторов D 2вызывает снижение концентрации циклического АМФ, что приводит к нарушению рабочей памяти.

Эксперименты доказали, что генетически модифицированных мышей можно с успехом использовать в качестве модельных объектов для изучения сложных психических заболеваний. Эти объекты позволяют нам разбивать заболевание на более простые и лучше поддающиеся анализу молекулярные компоненты. С помощью мутантных мышей мы можем не только исследовать генетические факторы, приводящие к шизофрении, но и, манипулируя средой развития мышей в утробе матери и на ранних стадиях после рождения, изучать взаимодействия генов и среды, которые могут вызывать развитие болезни.

Депрессия, еще одно распространенное заболевание, разрушительно влияющее на психическое здоровье, была впервые описана в v веке до н. э. древнегреческим врачом Гиппократом, который полагал, что настроение определяется равновесием четырех «соков» организма: крови, слизи, желтой желчи и черной желчи. Считалось, что депрессию вызывает избыток черной желчи. Само слово «меланхолия», которым древние греки называли депрессию, означает черную желчь. Хотя Гиппократово объяснение депрессии и кажется нам фантастическим, лежащее в его основе представление о том, что психические заболевания являются отражением физиологических процессов, получает в наши дни всеобщее признание.

Клинические признаки депрессии можно лаконично описать словами Гамлета: «Каким докучным, тусклым и ненужным мне кажется все, что ни есть на свете!» [35]Если не лечить депрессию, отдельный ее эпизод обычно длится от четырех месяцев до года. Для нее характерны плохое настроение, которое сохраняется большую часть времени изо дня в день, а также сильная душевная боль, неспособность испытывать удовольствие и общая потеря интереса к окружающему. Депрессия нередко сопровождается бессонницей, потерей аппетита, веса, подавленным половым влечением и замедленным мышлением.

На том или ином этапе жизни эпизоды депрессии переживает около 5 % людей. В Соединенных Штатах в каждый отдельно взятый момент от депрессии страдают около 8 млн человек. Глубокие формы депрессии могут быть очень серьезными: в наиболее тяжелых случаях пациент способен прекратить питаться или соблюдать элементарные правила личной гигиены. Хотя некоторые люди испытывают за свою жизнь только один эпизод депрессии, обычно у этой болезни бывают рецидивы. Около 70 % людей, испытавших один серьезный эпизод депрессии, рано или поздно испытывают по крайней мере еще один. Средний возраст, в котором развивается депрессия, составляет около двадцати восьми лет, но первый эпизод может произойти почти в любом возрасте. Депрессия способна поражать даже маленьких детей, хотя у них она обычно остается недиагностированной. Эпизоды депрессии бывают и у пожилых, причем нередко у тех, у кого раньше не было таких эпизодов, у них лечить депрессию сложнее. Женщины страдают от депрессии в два-три раза чаще, чем мужчины.

Для борьбы с депрессией было разработано несколько эффективных средств. Первое — ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) — первоначально было получено для борьбы с совсем другой болезнью, туберкулезом. Действие ИМАО связано с подавлением расщепления серотонина и норадреналина, благодаря чему в синапсах оказывается больше нейромедиаторов, которые могут выделяться в синаптическую щель. Врачи вскоре заметили, что пациенты, употреблявшие ИМАО, отличались на удивление хорошим настроением, хотя по-прежнему страдали от серьезной болезни. Вскоре врачи выяснили, что ИМАО — более эффективное средство для борьбы с депрессией, чем с туберкулезом. Это открытие привело к разработке целого класса препаратов, которые сегодня успешно помогают 70 % пациентов, страдающих глубокой депрессией.

Открытие антидепрессантов, последовавшее за открытием антипсихотических средств, означало для психиатрии старт новой эпохи. Теперь психиатрия перестала быть областью, которая мало что могла сделать для тяжелобольных пациентов: в ее распоряжении был набор действенных лекарственных средств, сравнимый с таковым в других областях медицины.

Эффективные средства для борьбы с депрессией действуют преимущественно на две системы мозга, в которых задействованы модуляторные нейромедиаторы серотонин и норадреналин. Однозначные данные получены по серотонину; работа которого напрямую связана с настроением человека: повышенные концентрации серотонина сопряжены с хорошим самочувствием, пониженные — с симптомами депрессии. Более того, у людей, совершающих самоубийство, концентрация серотонина обычно сильно понижена.

Самые эффективные из известных антидепрессантов — так называемые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Эти препараты повышают концентрацию серотонина в мозгу, подавляя (ингибируя) работу системы молекулярного переноса, которая позволяет захватывать серотонин обратно из синаптической щели, куда его выделяет пресинаптический нейрон. На основании этого открытия была выдвинута гипотеза, согласно которой депрессию вызывает недостаток серотонина, норадреналина или обоих веществ в мозгу.

Хотя эта гипотеза и позволяет объяснить некоторые стороны реакции пациентов на антидепрессанты, она не объясняет ряд других важных явлений. В частности, почему при использовании антидепрессантов, которые всего за несколько часов подавляют обратный захват серотонина нейронами, требуется не менее трех недель на то, чтобы ослабить симптомы депрессии. Если все действие антидепрессантов связано с подавлением обратного захвата и последующим накоплением серотонина в синапсах, то как объяснить задержку реакции на эти препараты? Возможно, не менее трех недель требуется, чтобы серотонин повлиял на ключевые нейронные цепи во всем мозгу — чтобы мозг «обучился» тому, как снова стать счастливым. Кроме того, теперь мы знаем, что антидепрессанты влияют и на другие процессы, а не только на обратный захват и накопление серотонина.

Одно из важнейших открытий, касающихся депрессии, сделали Рональд Думан из Йеля и Рене Хен из Колумбийского университета. Они выяснили, что антидепрессанты также повышают способность небольшого участка гиппокампа — зубчатой извилины — производить новые нервные клетки. Подавляющее большинство нервных клеток не делится, но в этом небольшом гнезде стволовых клеток происходит деление, благодаря которому возникают новые дифференцированные нервные клетки. В течение двух или трех недель (времени, которое требуется на то, чтобы антидепрессанты заработали) некоторые из этих клеток входят в состав нейронных цепей зубчатой извилины. Функции этих стволовых клеток не ясны. Чтобы их исследовать, Хен с помощью радиации разрушал зубчатую извилину мышей, служивших модельными объектами для изучения депрессии, вызываемой стрессом. Оказалось, что антидепрессанты уже не подавляли депрессивных симптомов у мышей, лишенных этих стволовых клеток.

Такие замечательные открытия говорят о возможности того, что воздействие антидепрессантов на поведение отчасти связано именно со стимуляцией производства новых нейронов в гиппокампе. Эта идея согласуется с данными о том, что депрессия нередко приводит к серьезным нарушениям памяти. Возможно, повреждения мозга, вызываемые депрессией, способны исправляться благодаря умению гиппокампа производить новые нервные клетки. Прекрасная идея! Для ее разработки и проверки потребуются воображение и способности нового поколения исследователей психики, которое будет работать в ближайшие десятилетия.

Молекулярной биологии, очевидно, предстоит сделать для психиатрии то, что она уже начала делать для неврологии. Использование генетически модифицированных мышей в качестве модельных объектов для изучения важнейших психических заболеваний может служить этому делу по крайней мере в двух направлениях. Во-первых, благодаря тому что изучение психически больных людей позволило найти ряд генов, способствующих предрасположенности к психическим заболеваниям (например, разновидность гена рецептора D 2, которая служит фактором риска для заболевания шизофренией), эти гены можно внедрять в геном мышей и использовать для проверки различных гипотез о происхождении и развитии каждого из таких заболеваний. Во-вторых, генетические исследования, проводимые на мышах, позволят изучать лежащие в основе заболеваний сложные молекулярные сигнальные пути подробнее и точнее, чем на людях. Такие фундаментальные нейробиологические исследования дадут дополнительные возможности для диагностирования и классификации психических заболеваний и рациональную основу для разработки новых лекарственных средств.

В целом мы сейчас переходим из десятилетия, посвященного исследованию тайн работы мозга, в десятилетие, посвященное поиску средств лечения нарушений его работы. За пятьдесят лет, прошедших с тех пор, как я начал заниматься медициной, фундаментальная наука и клинические исследования перестали быть двумя разобщенными дисциплинами. Некоторые из интереснейших вопросов, изучаемых сегодня нейробиологией, непосредственно связаны с актуальными проблемами неврологии и психиатрии. В результате работа на стыке обеих дисциплин перестала быть уделом немногих людей в белых халатах. Теперь перспективы медицинского применения служат одним из направляющих факторов значительной части нейробиологических исследований.

За девяностые годы, которые теперь называют «десятилетием мозга», все мы стали работать на стыке фундаментальной науки и медицины. Благодаря нашим достижениям первое десятилетие XXI века стало «десятилетием лечения заболеваний мозга». В результате такие дисциплины, как психиатрия и неврология, сближаются друг с другом. Можно предвидеть, что в недалеком будущем молодые врачи, проходящие резидентуру по каждой из этих дисциплин, будут в течение одного года обучаться вместе, подобно тому как те, кто собирается выбрать целый ряд медицинских специальностей, от кардиологии до гастроэнтерологии, в течение года занимаются в резидентуре внутренней медициной в целом.