Экспериментальные и клинические проявления растормаживания

Характерным экспериментальным синдромом растормаживания является децеребрационная ригидность. Она вызывается, по Шеррингтону, перерезкой ствола мозга между передним и зад­ним четверохолмием. В этих условиях происхо­дит выпадение тормозных влияний со стороны супраспинальных структур и особенно красных ядер и проявляются возбуждающие тонические влияния вестибулярных ядер Дейтерса на мото­нейроны спинного мозга, особенно гамма-мото­нейроны, которые в норме находятся под тор­мозным контролем со стороны красных ядер. Перерыв (например, путем перерезки задних корешков) расторможенной, патологически уси­ленной гамма-петли на уровне спинного мозга ведет к исчезновению ригидности соответствую­щих мышц. Поэтому данный вид децеребраци-онной ригидности называют также гамма-ригид­ностью (Р. Гранит).

При выпадении тормозных влияний растор­маживаются и гиперактивируются прежде все­го те нейроны, которые в норме находятся в со­стоянии тонического возбуждения. У человека и многих животных такими нейронами являют­ся нейроны мышц, выполняющих антигравита­ционную функцию. Вследствие этого у децереб-рированной кошки голова запрокидывается вверх, передние и задние лапы вытягиваются, хвост поднимается и т.п. У человека при выпа­дении моторных корковых влияний (например, после геморрагического инсульта) возникает спа­стическая флексорная установка верхней и эк-стензорная установка нижней конечностей (поза Вернике - Манна).

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Целый ряд патологических рефлексов возни­кает в условиях выпадения влияний со стороны коры и подкорковых образований; эти рефлек­сы являются результатом растормаживания цен­тров спинного или продолговатого мозга. Они представляют собой гиперболизированные некон­тролируемые реакции, которые были нормаль­ными в раннем постнатальном периоде и затем подавлены при развитии регулирующих влия­ний со стороны высших отделов ЦНС. К ним относятся рефлекс Бабинского (растопыривание пальцев ноги вместо их сгибания при раздраже­нии подошвы), хватательный, сосательный и другие рефлексы.

При полном перерыве спинного мозга могут проявляться заложенные генетически и подав­ленные с возрастом спинальные автоматизмы в виде сравнительно координированных сгиба-гельно-разгибательных движений конечностей. Если растормаживаются и гиперактивируются тормозные нейроны, то возникает патологичес­ки усиленный тормозной эффект, который мо­жет проявиться в виде угнетения и выпадения функции.

20.2.3. Денервационный синдром

Денервационный синдром представляет собой комплекс изменений, возникающих в постсинап-тических нейронах, органах и тканях после вы­падения нервных влияний на эти структуры. Денервированная структура (мышца, нейрон) приобретает повышенную чувствительность к физиологически активным веществам (закон Кеннона - Розенблюта). Основным проявлением денервационного синдрома в мышце является исчезновение концевой пластинки - зоны мышеч­ного волокна, где сосредоточен весь его холи-нергический аппарат. Вместо нее появляются новые АХ-рецепторы на всем протяжении мы­шечного волокна, и в связи с этим происходит повышение общей чувствительности к АХ всего волокна (А.Г. Гинецинский, Н.М. Ашмарина). Этот эффект связан главным образом с выпаде­нием трофических влияний с нерва. Другой ха­рактерный признак - фибриллярные подергива­ния денервированной мышцы. Этот эффект отражает реакцию мышечных денервирован-ных волокон на поступающий к ним из разных сторонних источников АХ. Близок к этим про­явлениям эффект Вюльпиана - Гейденгайна -тономоторное сокращение денервированной мышцы при раздражении нерва, выделяющего

АХ, что в норме вызывает лишь сосудистые ре­акции.

При денервации в мышце и других тканях появляются свойства, присущие ранним, в част­ности, эмбриональным стадиям развития. Это явление возникает как результат патологичес­кого растормаживания супрессированных в нор­ме генов и других процессов.

20.2.4. Деафферентация

Импульсация, поступающая в нейрон, из ка­кого бы источника она ни исходила, является для нейрона афферентной. Выключение этой афферентации представляет собой деафферента-цию нейрона. Последняя может быть обусловле­на либо выпадением поступающей импульсации (при перерыве нервных путей, нарушении вы­деления нейромедиаторов пресинаптическими окончаниями), либо блокадой воспринимающих рецепторов на постсинаптическом нейроне (при действии токсинов, фармакологических средств и др.).

Многие явления при деафферентации нейро­на представляют собой выражение денервацион­ного синдрома. Полной деафферентации нейро­на не происходит, так как нейроны ЦНС обла­дают огромным количеством афферентных вхо­дов. Тем не менее и при частичной деафферента­ции возникает повышение возбудимости нейро­на или его отдельных участков и нарушение тор­мозных механизмов. В силу этого при деаффе­рентации группа нейронов может приобрести свойства генератора.

В клинике под феноменом деафферентации имеют в виду синдромы, возникающие при вы­падении афферентной стимуляции с периферии. Эти синдромы можно воспроизвести в экспери­менте путем перерезки соответствующих задних корешков. Движения конечности, иннервируе-мой деафферентированными таким образом сег­ментами спинного мозга, становятся разма­шистыми, плохо координированными. Кроме того, такая конечность способна осуществлять спонтанные движения в такт с дыханием (фено­мен Орбели - Кунстман), что обусловлено рас-тормаживанием и повышением возбудимости деафферентированных нейронов спинного моз­га.

20.2.5. Спинальный шок

Спинальный шок возникает после перерыва спинного мозга и представляет собой глубокое,

но обратимое угнетение двигательных и вегета­тивных рефлексов, осуществляющихся ниже перерыва. Угнетение рефлексов связано с выпа­дением активирующей стимуляции со стороны головного мозга. У лягушек, у которых зависи­мость спинного мозга от головного значительно меньшая, чем у высших животных, спинальный шок длится несколько минут, у человекообраз­ных обезьян и человека - несколько месяцев.

У человека полная арефлексия после переры­ва спинного мозга является начальной стадией полной параплегии. В дальнейшем происходит постепенное восстановление двигательных и ве­гетативных рефлексов. Вначале появляются сги-бательные рефлексы пальцев, имеющие харак­тер патологических рефлексов (рефлекс Бабинс-кого и др.), после этого осуществляются более значительные и затем генерализованные спи-нальные рефлексы и движения типа спиналь-ных автоматизмов.

20.2.6. Нарушение нервной трофики. Нейродистрофический процесс

Трофика клетки и дистрофический процесс.

Трофика клетки - комплекс процессов, обеспе­чивающих ее жизнедеятельность и поддержание генетически заложенных свойств. Расстройство трофики представляет собой дистрофию, разви­вающиеся дистрофические изменения составля­ют дистрофический процесс.

Этиологические факторы, вызывающие дист­рофию клетки, могут быть различной природы. Развитие же дистрофического процесса носит стандартный характер. Эта особенность связана с тем, что внутриклеточные процессы протека­ют в виде цепных реакций, имеющих опреде­ленную последовательность. Поэтому дистрофи­ческий процесс в клетке относится к числу ти­повых внутриклеточных патологических про­цессов (Г. Н. Крыжановский).

Дистрофический процесс может развиваться и на тканевом, и на органном уровне, и на уров­не организма. В той или иной форме он возни­кает при всех видах патологии, играя роль вто­ричного или параллельно развивающегося неспе­цифического эндогенного повреждения, входя­щего в комплекс патогенетических механизмов данной формы патологии.

Нейродистрофический процесс. Это разви­вающееся нарушение трофики, которое обуслов­лено выпадением или изменением нервных вли­яний. Оно может возникать как в периферичес-

ких тканях, так и в самой нервной системе. Выпадение нервных влияний заключается: 1) в прекращении функциональной стимуляции ин-нервируемой структуры в связи с нарушением выделения или действия нейромедиатора; 2) в нарушении секреции или действия комедиато-ров - веществ, которые выделяются вместе с ней-ромедиаторами и играют роль нейромодулято-ров, обеспечивающих регуляцию рецепторных, мембранных и метаболических процессов; 3) в нарушении выделения и действия трофогенов. Трофогены (трофины) - вещества различной, преимущественно белковой природы, осуществ­ляющие собственно трофические эффекты под­держания жизнедеятельности и генетически за­ложенных свойств клетки. Источником трофо­генов являются: 1) нейроны, из которых трофоге­ны поступают с ортоградным аксоплазматичес-ким током в клетки-реципиенты (другие нейро­ны или иннервируемые ткани на периферии); 2) клетки периферических тканей, из которых тро­фогены поступают по нервам с ретроградным аксоплазматическим током в нейроны (рис. 186); 3) глиальные и шванновские клетки, которые обмениваются с нейронами и их отростками тро­фическими веществами. Вещества, играющие роль трофогенов, образуются также из сыворо­точных и иммунных белков. Трофическое воз­действие могут оказывать некоторые гормоны. В регуляции трофических процессов принима­ют участие пептиды, ганглиозиды, некоторые нейромедиаторы.

К нормотрофогенам относятся различного рода белки, способствующие росту, дифферен-цировке и выживанию нейронов и соматических клеток, сохранению их структурного гомеостаза (например, фактор роста нервов).

В условиях патологии в нервной системе воз­никают трофические вещества, индуцирующие устойчивые патологические изменения клеток-реципиентов (патотрофогены, по Г. Н. Крыжа-новскому). Такие вещества синтезируются, на­пример, в эпилептических нейронах - поступая с аксоплазматическим током в другие нейроны, они могут индуцировать у этих нейронов-реци­пиентов эпилептические свойства. Патотрофоге­ны могут распространяться по нервной системе, как по трофической сети, что является одним из механизмов распространения патологического процесса. Патотрофогены образуются и в дру­гих тканях.

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Дистрофический процесс в денервированной мышце. Синтезируемые в теле нейрона и транс­портируемые в терминаль с аксоплазматическим током вещества, как и вещества, образующиеся в терминал и, выделяются нервным окончанием и поступают в мышечные волокна (см. рис. 186), выполняя функцию трофогенов. Эффекты ней-ротрофогенов видны из опытов с перерезкой дви­гательного нерва - чем выше произведена пере­резка, т.е. чем больше сохранилось трофогенов в периферическом отрезке нерва, тем позднее наступает денервационный синдром. Нейрон вместе с иннервируемой им структурой (напри­мер, мышечным волокном) образует регионар­ный трофический контур, или регионарную тро­фическую систему (рис. 186). Если осуществить перекрестную реиннервацию мышц с разными исходными структурно-функциональными ха­рактеристиками (реиннервация «медленных» мышц волокнами от нейронов, иннервировавших «быстрые» мышцы, и наоборот), то реиннерви-рованная мышца приобретает в значительной мере новые динамические характеристики: «мед­ленная» становится «быстрой», «быстрая» - «мед­ленной».

В денервированной мышечном волокне воз­никают новые трофогены, которые активируют разрастание нервных волокон (sprouting). Ука­занные явления исчезают после реиннервации.

Нейродистрофический процесс в других тка­нях. Взаимные трофические влияния существу­ют между каждой тканью и ее нервным аппара­том. При перерезке афферентных нервов возни­кают дистрофические изменения кожи. Перерез­ка седалищного нерва, который является сме­шанным (чувствительным и двигательным), вызывает образование дистрофической язвы в области скакательного сустава (рис. 187). С те­чением времени язва может увеличиться в раз­мерах и охватить всю стопу.

Классический опыт Ф. Мажанди (1824), по­служивший началом разработки всей проблемы нервной трофики, заключается в перерезке у кролика первой ветви тройничного нерва. В ре­зультате такой операции развивается язвенный кератит, вокруг язвы возникает воспаление и в роговицу врастают со стороны лимба сосуды, которые в норме в роговице отсутствуют. Врас­тание сосудов является выражением патологи­ческого растормаживания сосудистых элементов - в дистрофически измененной роговице исчеза­ет фактор, который тормозит в норме рост в нее

нерва

сосудов, и появляется фактор, который активи­рует этот рост.

Дополнительные факторы нейродистрофи- ческого процесса. К факторам, участвующим в развитии нейродистрофического процесса, отно­сятся: сосудистые изменения в тканях, наруше­ния гемо- и лимфомикроциркуляции, патоло­гическая проницаемость сосудистой стенки, на­рушение транспорта в клетку питательных и пластических веществ. Важным патогенетичес­ким звеном является возникновение в дистро­фической ткани новых антигенов в результате изменений генетического аппарата и синтеза белка, образуются антитела к тканевым антиге­нам, возникают аутоиммунный и воспалитель­ный процессы. В указанный комплекс патоло­гических процессов входят также вторичное инфицирование язвы, развитие инфекционных повреждений и воспаления. В целом нейродист-рофические поражения тканей имеют сложный многофакторный патогенез (Н. Н. Зайко).

Генерализованный нейродистрофический процесс. При повреждениях НС могут возникать генерализованные формы нейродистрофическо­го процесса. Одна из них проявляется в виде поражения десен (язвы, афтозный стоматит), выпадения зубов, кровоизлияния в легких, эро­зии слизистой и кровоизлияния в желудке (чаще в области привратника), в кишечнике, особенно в области буагиниевой заслонки, в прямой киш­ке. Поскольку такие изменения возникают срав-

нительно регулярно и могут иметь место при разных хронических нервных повреждениях, они получили название стандартной формы нервной дистрофии (А. Д. Сперанский). Весьма часто указанные изменения возникают при по­вреждении высших вегетативных центров, в частности гипоталамуса (при травмах, опухолях), в эксперименте при наложении стеклянного шарика на турецкое седло.

Трофическая иннервация и трофические системы. Все нервы (двигательные, чувствитель­ные, вегетативные, внутрицентральные нервные связи) осуществляют непосредственные трофи­ческие взаимодействия с иннервируемым ими субстратом (периферические ткани, постсинап-тические нейроны). Поэтому каждый нерв, ка­кую бы функцию он ни выполнял, является од­новременно трофическим (А. Д. Сперанский). Наряду с этим существует и специальная иннер­вация (усиливающие нервы, по И. П. Павлову; адаптационно-трофическая симпатическая нер­вная система, по Л. А. Орбели), возникшая в процессе эволюционного развития, которая ре­гулирует в соответствии с текущими потребнос­тями метаболизм органа, его энергетические и трофико-пластические процессы, усиливает при необходимости эти процессы и способствует бы­стрейшему восстановлению трофического и энер­гетического потенциала органа при его функци­онировании.

Нервная система в целом, благодаря много­численным и разнообразным нейрональным свя­зям, представляет собой трофическую сеть. По этой сети распространяются также патогенные факторы эндогенной (патотрофогены, антитела к нервной ткани и нейромедиаторам) и экзоген­ной (токсины, вирусы) природы. В теснейшем трофическом взаимодействии функционируют все главные интегративные системы организма - нервная, эндокринная, иммунная. Наряду с этим периферические ткани, находясь под тро­фическим контролем, сами оказывают трофичес­кое влияние на нервную и другие интегратив­ные системы. Таким образом, существует еди­ная трофическая система организма (Г.Н. Кры-жановский). Первичные нарушения в каком-либо звене этой системы влекут за собой изменения и в других звеньях.

Нарушения нервной трофики составляют важ­ное патогенетическое звено болезней нервной системы и нервной регуляции соматических ор­ганов, поэтому коррекция трофических измене-

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

ний является необходимой частью комплексной патогенетической терапии.

20.3. ПАТОЛОГИЯ НЕЙРОНА

20.3.1. Нарушение проведения возбуждения

Распространение возбуждения по нервному волокну обеспечивается последовательным соче­танием одних и тех же процессов: деполяриза­цией участка мембраны волокна > входом в этом участке Na* > деполяризацией соседнего участ­ка мембраны > входом в этом участке Na⁺ и т.д.

При недостаточном входе Na* нарушается ге­нерация распространяющегося потенциала дей­ствия и проведение прекращается. Такой эффект имеет место при блокаде Ыа⁺-каналов местными анестетиками (новокаин, лидокаин и др.) и ря­дом других химических агентов. Специфическим блокатором Na^-каналов является тетродотоксин - яд, вырабатывающийся во внутренних органах рыбы фугу. Блокирование проведения возбуж­дения вызывают также вещества, нарушающие процесс реполяризации мембраны, связанный с закрыванием Na'-каналов. К ним относятся инсектициды (например, ДДТ), вератридин, ако­нитин, батрахотоксин и др.

Исходная разность концентрации ионов Na* и К* по обе стороны мембраны (Na⁺в 10-15 раз больше снаружи, К⁺ в 50-70 раз больше внутри), необходимая для генерации потенциала дей­ствия, восстанавливается и поддерживается ак­тивным транспортом ионов Na⁺-, К⁺-насосом. Он выкачивает наружу Na', поступивший внутрь (в цитоплазму) во время возбуждения, в обмен на наружный К⁺, который вышел наружу во время возбуждения. Деятельность насоса, роль кото­рого выполняет встроенная в мембрану Na*-, K*-АТФаза, обеспечивается энергией, высвобожда­ющейся при расщеплении АТФ. Дефицит энер­гии ведет к нарушению работы насоса, что обус­ловливает неспособность мембраны генерировать потенциал действия и проводить возбуждение. Такой эффект вызывают разобщители окисли­тельного фосфорилирования (например, динит-рофенол) и другие метаболические яды, а также ишемия и длительное охлаждение участка не­рва. Ингибируют насос и, как следствие этого, нарушают проводимость сердечные гликозиды (например, уабаин, строфантин) при их приме­нении в относительно больших дозах.

Проведение возбуждения по аксону наруша­ется при различных видах патологии перифери­ческих нервов и нервных волокон в ЦНС - при воспалительных процессах, Рубцовых изменени­ях нерва, при сдавлении нервных волокон, при демиелинизации волокон (аллергические процес­сы, рассеянный склероз), при ожогах и др. Про­ведение возбуждения прекращается при дегене­рации аксона.

20.3.2. Нарушение аксонального
транспорта

Аксональный транспорт из тела нейрона в нервное окончание и из нервного окончания в тело нейрона осуществляется при участии ней-рофиламентов, микротрубочек и контрактильных актино- и миозиноподобных белков, сокращение которых зависит от содержания Са^г+ в среде и от энергии расщепления АТФ. Вещества, разруша­ющие микротрубочки и нейрофиламенты (кол-хицин.винбластин и др.), недостаток АТФ, ме­таболические яды, создающие дефицит энергии (динитрофенол, цианиды), нарушают аксоток. Аксональный транспорт страдает при дегенера­ции аксона, вызываемой недостатком витамина В₆ и витамина В,) (болезнь бери-бери), промыш­ленными ядами (например, акриламидом, гек-сахлорофосом), солями тяжелых металлов (на­пример, свинца), фармакологическими препара­тами (например, дисульфирамом), алкоголем, при диабете, при сдавлении нервов и при дист­рофических повреждениях нейрона. При пере­рыве аксона возникает уоллеровская дегенера­ция (распад) его периферической части и рет­роградная дегенерация центральной части. Эти процессы связаны с нарушением трофики в обе­их частях аксона.

Расстройства аксонального транспорта трофо-генов и веществ, необходимых для образования и выделения медиаторов нервным окончанием, обусловливают развитие дистрофических изме­нений нейронов и иннервируемых тканей и на­рушение синаптических процессов. Распростра­нение с аксональным транспортом патотрофоге-нов, антител к нервной ткани и к нейромедиато-рам приводит к вовлечению в патологический процесс нейронов в соответствующих отделах ЦНС.

20.3.3. Патология дендритов

Дендриты и их шипики являются самыми

ранимыми структурами нейрона. При старении шипики и ветви дендритов редуцируются, при некоторых дегенеративных и атрофических за­болеваниях мозга (старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера) они не выявляются. Дендро-ши-пиковый аппарат страдает при гипоксии, ише­мии, сотрясении мозга, стрессорных и невроти-зирующих воздействиях. Патология дендритов связана также с нарушением их микротрубочек, которые исчезают при действии различных па­тогенных агентов.

20.3.4. Патология нейрональных мембран

Повреждения как клеточной (цитоплазмати-ческой), так и внутриклеточных мембран воз­никают при различных патогенных воздействи­ях, и сами являются причиной дальнейшего раз­вития патологии нейрона.

Усиленное перекисное окисление липидов (ПОЛ) нейрональных мембран оказывает влия­ние не только на мембранные, но и на другие внутриклеточные процессы.

Практически нет патологического процесса в нервной системе, при котором не возникало бы усиленного ПОЛ. Оно имеет место при эпилеп­сии, эндогенных психозах (например, шизофре­нии, маниакально-депрессивном синдроме), при неврозах, различного рода стрессах и поврежде­ниях, при ишемии, хронической гипоксии, функ­циональных перегрузках нейронов и пр. С ним связана дальнейшая гиперактивация нейронов.

Вследствие увеличения проницаемости мемб­ран происходит выход из нейрона различных веществ, в том числе антигенов, которые вызы­вают образование антинейрональных антител, что приводит к развитию аутоиммунного про­цесса. Нарушение барьерных свойств мембран обусловливает возрастание тока ионов Са²* и Na' в нейрон и К⁺ - из нейрона; эти процессы в со­четании с недостаточностью энергозависимых Na⁺-, K⁺- и Са²⁺-насосов (их деятельность изме­няется также под влиянием усиленного ПОЛ) приводят к частичной деполяризации мембра­ны. Увеличенный вход Са²⁺ не только вызывает гиперактивацию нейрона, но и при чрезмерном его содержании в клетке ведет к патологичес­ким изменениям метаболизма и внутриклеточ­ным повреждениям. Весь указанный комплекс процессов, если он не подавляется и не компен­сируется, обусловливает гибель нейрона.

Нормализация ПОЛ и стабилизация нейро­нальных мембран должны быть частью комплек­сной патогенетической терапии различных форм патологии НС.

20.3.5. Энергетический дефицит

Потребность нейронов в энергообеспечении -самая высокая из всех клеток организма, и на­рушение энергообеспечения является одной из распространенных причин патологии нейрона. Энергетический дефицит может быть первичным - при действии метаболических ядов (например, динитрофенола, цианидов), либо вторичным - при различных повреждениях, нарушениях крово­обращения, шоке, отеке, общих судорогах, уси­ленной функциональной нагрузке и др. Дефи­цит энергии относится к разряду типовых внут­риклеточных патологических процессов.

Главными условиями развития энергетичес­кого дефицита являются недостаток кислорода и значительное повреждение митохондрий, в которых синтезируется основной носитель энер­гии - АТФ. Причиной дефицита энергии может быть также недостаток субстрата окисления, в частности глюкозы, которая является для мозга основным субстратом окисления. Нейроны коры не имеют запасов глюкозы и потребляют ее не­посредственно из крови (глюкоза свободно про­ходит ГЭБ), поэтому они особенно чувствитель­ны к гипогликемии. Мозг потребляет около 20% от всей находящейся в крови глюкозы. Инсули-новые шоки, применяемые для лечения некото­рых психозов, связаны с глубокой гипоглике­мией и протекают с потерей сознания и нередко с судорогами. При ряде патологических состоя­ний (травматический шок, кровопотеря) мозг может дольше обеспечиваться кислородом и глю­козой благодаря перераспределению крови и уменьшению их потребления другими тканями. Для быстрейшего восстановления деятельности мозга после общих судорог необходим достаточ­но высокий уровень глюкозы в крови. Энергети­ческий дефицит усугубляется нарушением цик­ла Кребса.

При глубоком нарушении окислительного фосфорилирования и синтеза макроэргов источ­ником энергии становится анаэробный гликолиз. Он имеет характер компенсаторного механизма, однако его эффект не может восполнить дефи­цит энергии, а нарастающее увеличение содер­жания молочной кислоты в мозге оказывает от-

рицательное влияние на деятельность нейронов и усугубляет отек мозга.

20.3.6. Эффекты ишемии и гипоксии

В связи с высокой потребностью в энергии нейроны ЦНС нуждаются в значительном кис­лородном обеспечении. Нейрон коры головного мозга потребляет 250-450 мкл 0₂/мин (для срав­нения - глиоцит и гепатоцит потребляют до 60 мкл 0₂). Снижение потребления кислорода моз­гом всего лишь на 20% может вызвать потерю сознания у человека. Исчезновение импульсной активности нейронов возникает уже в первые десятки секунд ишемии мозга. Через 5-6 мин после начала асфиксии наступает глубокое и нередко необратимое нарушение деятельности мозга. Гибель нейрона при ишемии является результатом осуществления комплекса взаимо­связанных внутриклеточных процессов (схема 38).

При аноксии головного мозга в первую оче­редь страдает кора. Гибель всего мозга означает «мозговую смерть», которая проявляется в пол­ном исчезновении биоэлектрической активнос­ти. При наступлении «мозговой смерти» соглас­но законодательству можно брать у погибшего

внутренние органы для пересадки - они еще фун­кционируют, так как более резистентны к анок­сии, чем ЦНС. Филогенетически более старые структуры ЦНС (спинной мозг, ствол головного мозга) менее чувствительны к асфиксии, чем молодые (подкорка и особенно кора). Поэтому при запоздалом оживлении организма может наступить декортикация, «бескорковый» орга­низм может существовать на искусственном ды­хании.

Весьма чувствительны к аноксии тормозные механизмы. Одним из следствий этого является растормаживание неповрежденных структур ЦНС. На ранних стадиях ишемии, когда нейро­ны мозга еще способны давать реакцию, они могут гиперактивироваться. На поздних стади­ях ишемии гиперактивация нейронов сменяет­ся их инактивацией.

С входом Na⁺ в нейрон связана первая, ост­рая фаза поражения нейрона. Возрастание кон­центрации Na⁺ в цитозоле нейрона приводит к повышению осмолярности, что обусловливает вход воды в нейрон и его набухание. В дальней­шем повышение осмолярности нейрона связано также с накоплением в нем Са²', молочной кис­лоты, неорганического фосфора. С входом Са²⁺в

Глава 20 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

нейрон связана вторая фаза повреждения ней­рона. Возросший вход Са²⁴ в нейрон обусловлен активацией глютаматных рецепторов в связи с усиленным выделением глютамата нервными окончаниями при ишемии. Антагонисты глюта­матных рецепторов и антагонисты Са^2т (блока-торы Са²⁺-каналов) способны предотвратить ише-мическую дегенерацию нейронов и оказать ле­чебный эффект.

Повреждение нейрона происходит не только во время ишемии, но и после нее. Эти поврежде­ния связаны с реперфузией мозга и возобновле­нием циркуляции крови, и именно они могут представлять главную опасность. Большую роль реперфузионных постишемических повреждени­ях играют: новая волна поступления Ca^2f в ней­рон, перекисное окисление липидов и процессы свободнорадикального окисления, усиленные в связи с действием поступающего кислорода -

возрастание содержания молочной кислоты в связи с поступлением глюкозы в условиях нару­шения окислительного фосфорилирования и в связи с возросшим анаэробным гликолизом; про­исходит отек мозга за счет поступления воды из крови при возобновлении циркуляции.

Чрезмерное содержание Са²' в нейроне, с чем связано возникновение ишемической и постише-мической дегенерации нейрона, обусловлено не только усиленным входом Са²⁺, но и нарушени­ем механизмов его внутриклеточного гомеоста-за (рис. 188). В сложный комплекс Са²⁺-индуци-руемых внутриклеточных повреждений входят: альтерация внутриклеточных белков, усиленный фосфолипазный гидролиз и протеолиз, разруше­ние внутриклеточных структур, повреждение цитоплазматической и внутриклеточных мемб­ран, набухание нейронов, нарушение деятельно­сти генома. При критическом возрастании ин­тенсивности этих процессов происходят необра­тимые повреждения и гибель нейрона, возника­ет так называемая «кальциевая смерть»*.

На поздних стадиях патологического процес­са, вызванного ишемией мозга, а также при хро-низации процесса возникает новый комплекс вторичных изменений - дегенеративно-дистрофи­ческие процессы, нарушения энзимных и мета­болических систем, сосудистые изменения, об­разование антител к мозговой ткани, аутоиммун­ная агрессия и др. Они составляют патогенети­ческую структуру постишемической энцефало­патии, которая может продолжать развиваться (прогредиентное развитие). Эти процессы, а так­же изменения в других системах и органах с их последствиями имеют место и после реанимации организма, особенно если она была затяжной и поздней. В своей совокупности они составляют патогенетическую структуру постреанимацион­ной болезни (В.А. Неговский).

Гипоксия той или иной степени сопровожда­ет многие (если не все) формы патологии мозга. Являясь типовым и неспецифическим процес­сом, она, однако, может вносить значительный вклад в его развитие. Вместе с тем умеренная

' Нарушение внутриклеточного гомеостаза Са²' может иметь место не только при ишемии, но и при других формах патологии нервной системы, при чрезмерной и длительной гиперактивации нейрона, особенно в условиях энергетичес­кого дефицита, при усиленном действии глютамата и пр. Оно относится к типовым внутриклеточным патологичес­ким процессам.

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

гипоксия может стимулировать метаболические и пластические процессы в нейроне, способство­вать адаптации и повышению резистентности, повышать трофический и пластический потен­циал нейрона, усиливать адаптационные возмож­ности мозга. Дозированная гипоксия применя­ется для профилактики и лечения ряда заболе­ваний центральной нервной системы.

20.3.7. Синаптическая стимуляция и повреждение нейронов

Возбуждающая синаптическая стимуляция может играть важную роль в развитии патоло­гии нейрона. Усиленная и длительная синапти­ческая стимуляция сама по себе вызывает фун­кциональное перенапряжение нейрона, его стресс, который может завершиться дегенерацией внутриклеточных структур. Стрессорные повреж­дения усиливаются при нарушениях микроцир­куляции и мозгового кровообращения, при дей­ствии токсических факторов.

Первостепенное значение синаптическая сти­муляция имеет при развитии аноксических (ише-мических) повреждений. Культура тканей ней­ронов становится чувствительной к аноксии лишь после установления синаптических контактов между нейронами. Весьма чувствительны к анок­сии нейроны коры и гиппокампа, в которых имеется высокая плотность возбуждающих си­наптических входов. Синаптическая стимуляция реализуется через действие возбуждающих ами­нокислот (глутамат, аспартат, L-гомоцистеинат), причем эти повреждения подобны тем, которые возникают при ишемии и связаны с увеличен­ным содержанием внутриклеточного Ca^2t. Этот эффект известен как нейротоксическое (или цитотоксическое) действие возбуждающих ами­нокислот. С синаптической гиперактивацией, действием возбуждающих аминокислот и гипок­сией связаны повреждение и гибель нейронов при эпилептическом статусе и в постишемичес-ком периоде. При этом к патогенному действию указанных факторов присоединяется энергети­ческий дефицит.

В связи с изложенным становятся понятны­ми благоприятные эффекты (т.е. ослабление си-наптического воздействия) уменьшения функ­циональной нагрузки, предотвращение дополни­тельных раздражений, «охранительное», по И.П. Павлову, торможение обратимо поврежденных нейронов.

20.3.8. Нарушение структурного
гомеостаза нейрона

Значительную роль в патологии нейрона иг­рают нарушения внутриклеточного структурно­го гомеостаза. В норме процессы изнашивания и распада внутриклеточных структур уравнове­шиваются процессами их обновления и регене­рации. Совокупность этих процессов составляет динамический структурный внутриклеточный гомеостаз.

Внутриклеточная регенерация - универсаль­ный биологический механизм, имеющий место во всех клетках организма. Для жизнедеятель­ности нейрона, который, как высокодифферен-цированная клетка, не способен митотически делиться, этот механизм имеет существенное значение - внутриклеточная регенерация явля­ется единственным способом структурного обнов­ления нейронов и поддержания их целостности. К ней относятся синтез белков, образование внут­риклеточных органелл, митохондрий, мембран­ных структур, рецепторов, рост нервных отрост­ков (аксоны, дендриты, дендритные шипики) и

ДР-

Процессы внутриклеточной регенерации тре­буют высокого энергетического и трофического обеспечения и полноценного метаболизма клет­ки. При повреждениях нейрона, возникновении энергетического и трофического дефицита, на­рушениях деятельности генома страдает внут­риклеточная регенерация, падает пластический потенциал клетки, распад внутриклеточных структур не уравновешивается их восстановле­нием - происходят глубокие нарушения дина­мического структурного гомеостаза нейрона; при прогрессировании этого процесса нейрон поги­бает.

20.3.9. Нарушение деятельности
нейрона при изменении процессов
внутриклеточной сигнализации

После восприятия рецептором сигнала (свя­зывания рецептором нейромедиатора, гормона и др.) в нейроне возникает каскад цепных метабо­лических процессов, обеспечивающих необходи­мую активность нейрона. Существенную роль в этих процессах играют так называемые усили­тельные, или пусковые, ферменты и образую­щиеся под их влиянием вещества-посредники, вторичные мессенджеры.

Два типа из указанных процессов наиболее изучены: в одном из них (система АЦ-аза -цАМФ) роль пускового усилительного фермента играет аденилатциклаза (АЦ-аза), а роль связан­ного с ней вторичного мессенджера - цикличес­кий аденозинмонофосфат (цАМФ); в другом (си­стема фосфоинозитидов) пусковым ферментом является фосфолипаза С, а в качестве вторич­ных мессенджеров выступают инозиттрифосфат (ИФ.1) и диацилглицерин (ДАГ). Роль универ­сального вторичного мессенджера играет Са²*, принимающий участие практически во всех внут­риклеточных процессах. Существенным резуль­татом деятельности указанных систем и Са²⁺ является активация ряда протеинкиназ, кото­рые обеспечивают фосфорилирование и повыше­ние, таким образом, активности различных функ­циональных белков - мембранных, цитоплазма-тических и ядерных, ионных каналов, с чем свя­заны осуществление функций нейрона и его жизнедеятельность.

Совокупность указанных каскадных мембран­ных и внутриклеточных процессов составляет эндогенную усилительную систему нейрона, которая может обеспечить многократное усиле­ние входного сигнала и возрастание его эффекта на выходе из нейрона. Так, каскад метаболичес­ких процессов АЦ-азного пути может усилить эффект стимула в 10⁷ - 10⁸ раз. Благодаря этому возможны выявление и реализация слабого сиг­нала, что имеет особое значение в условиях па­тологии, при нарушении синаптического прове­дения.

Многие изменения функций нейрона связа­ны с действием патогенных агентов на те или иные звенья указанных систем внутриклеточной сигнализации. Фармакологическая коррекция деятельности нейрона и эффекты лечебных средств также реализуются через соответствую­щие изменения этих систем. Так, холерный и коклюшный токсины действуют на процессы, связанные с активностью мембранных G-белков, активирующих или угнетающих АЦ-азу. Ксан-тины (теофиллин, кофеин) обусловливают накоп­ление цАМФ, что приводит к усиленной деятель­ности нейрона. При действии ряда противосудо-рожных препаратов (например, дифенилгидан-тоина, карбамазепина, бензодиазепинов) и пси­хотропных средств (например, трифтазина) уг­нетаются разные пути фосфорилирования бел-

ков, благодаря чему снижается активность ней­ронов. Ионы лития, применяемые при лечении некоторых эндогенных психозов, ослабляют де­ятельность системы фосфоинозитидов. С усилен­ным входом Са²¹ связана эпилептизация нейро­нов, блокада этого входа антагонистами Са²* по­давляет эпилептическую активность.

20.3.10. Гиперактивность нейрона

Гиперактивность нейрона обусловлена значи­тельным, выходящим из-под контроля наруше­нием баланса между возбуждением и торможе­нием нейрона в пользу возбуждения. В функци­ональном отношении она заключается в проду­цировании нейроном усиленного потока импуль­сов, который может иметь различный характер: высокочастотные потенциалы действия; отдель­ные разряды; разряды, сгруппированные в пач­ки, и пр. Особый вид гиперактивности представ­ляет собой пароксизмальный деполяризацион-ный сдвиг (ПДС) в мембране, на высоте которо­го возникает высокочастотный разряд (рис. 189). Такой вид гиперактивности рассматривается как проявление эпилептизации нейрона.

Указанный сдвиг баланса между возбуждени­ем и торможением может быть обусловлен либо первичным усиленным возбуждением нейрона, преодолевающим тормозный контроль, либо пер­вичной недостаточностью тормозного контроля. Первый механизм реализуется значительной деполяризацией мембраны и усиленным входом Na⁺ и Са²* в нейрон, второй - расстройством ме­ханизмов, обеспечивающих гиперполяризацию мембраны: нарушением выхода К⁺ из нейрона и входа С1~ в нейрон.

Существенным эндогенным регулятором ак­тивности нейрона является у-аминомасляная кислота (ГАМК). Она вызывает торможение ней­рона при связывании со своим рецептором, вхо­дящим в сложный белковый дГАМК-комплекс, который состоит из нескольких субъединиц; при активации комплекса под влиянием ГАМК уси­ливается поступление С1~ в нейрон. При растор-маживании нейрона в связи с ослаблением ги­перполяризации и деполяризацией мембраны происходит усиление поступления Са²* в нейрон. Кроме того, Са²*, находясь уже в цитозоле, на­рушает поступление С1" в нейрон, ослабляя, та­ким образом, изнутри «ГАМКергическое» тор­можение. Со всеми этими путями действия Ca^2f

Часть III. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

связана эпилептизация нейрона, возникающая под влиянием конвульсантов, которые наруша­ют ГАМКергическое торможение. Многие кон-вульсанты (например, пенициллин, коразол и др.) оказывают сложное действие на нейрон, одновременно активируя возбуждающие и инак-тивируя тормозные механизмы.

Хроническая стимуляция нейрона (например, при прямом электрическом раздражении, синап-гическом воздействии, под влиянием возбужда­ющих аминокислот и др.) даже слабой интен­сивности может с течением времени привести к гиперактивации нейрона. С другой стороны,

выключение афферентации нейрона также обус­ловливает гиперактивацию нейрона. Этот эффект объясняется повышением чувствительности ней­рона при денервации и нарушением тормозных процессов.

Таким образом, патологическая гиперактива­ция нейронов, их эпилептизация, представляет сложный комплекс разнообразных мембранных и внутриклеточных процессов. Для подавления эпилептической активности целесообразно ком­плексное применение веществ, нормализующих основные патогенетические звенья процесса. Среди корригирующих воздействий первостепен­ное значение имеют блокада входа Са²⁺ и восста­новление тормозного контроля.