Критерии диагностики.

1. Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови более 5 Г/л; в мазке преобладают зрелые малые лимфоциты, процент их предшественников (лимфобластов и пролимфоцитов) не превышает 10.

2. В костном мозге 40% и более лимфоцитов.

3. Характерный иммунологический фенотип В-лимфоцитов (экспрессия CD5⁺CD19⁺CD20⁺CD22⁺CD24⁺CD25^-sIg^-CD23⁺) и Т-лимфоцитов (экспрессия CD2⁺CD3⁺CD7⁺CD5⁺CD4^+/-CD8^-/+).

4. Экспрессия легких цепей κ или λ с соотношением κ /λ или λ /κ > 3.

Клиническая картина. В дебюте заболевания долгие годы возможен лишь лимфоцитоз 40-50% при уровне лейкоцитов около верхней границы нормы. Затем постепенно увеличиваются лимфоузлы, начиная с шеи, подмышечных впадин, далее – средостения, брюшной полости, в паховых областях.

Основными осложнениями заболевания являются герпетическая инфекция, инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством заложенности и шума в ушах, развитие нейролейкемии, экссудативный плеврит, присоединение туберкулезной и банальной инфекции, трансформация в лимфосаркому (синдром Рихтера).

Картина крови. Лимфоцитоз и лейкоцитоз постепенно нарастают. При почти тотальном замещении костного мозга лимфоцитами он достигает 80-90% в периферической крови. Даже при лейкоцитозе 100 Г/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Характерный признак – полуразрушенные ядра лимфоцитов в мазке – тени Гумпрехта. По мере развития болезни появляются пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество – лишь в терминальной стадии заболевания. При волосатоклеточном лимфолейкозе цитоплазматическая мембрана лимфоцитов имеет выросты.

Лечение. В настоящее время в лечении ХЛЛ используют:

1. Монохимиотерапию алкилирующими препаратами (хлорамбуцилом, циклофосфаном), иногда в сочетании с глюкокортикостероидами.

2. Курсы полихимиотерапии (СОР, СНОР, САР, РОАСН).

3. Монохимиотерапию пуриновыми аналогами (флударабин, кладрибин, пентостатин) либо их сочетание с другими цитостатиками.

4. Терапию моноклональными антителами (алемтузумаб, ритуксимаб).

5. Комбинированную терапию цитостатиками и моноклональными антителами (иммунохимиотерапия).

6. Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, генную терапию, вакцины и другие методы лечения, находящиеся на стадии клинических испытаний.

При оценке эффективности лечения обычно используют критерии ответа на терапию, разработанные Национальным Институтом Рака США или Международной рабочей группой по ХЛЛ.

Критерии ответа на терапию согласно рекомендациям Национального Института Рака США (Cheson B.D. et al., 1996):

Полная ремиссия:

1. Отсутствие лимфоаденопатии и гепатоспленомегалии.

2. Отсутствие общих симптомов (уменьшение массы тела, повышенная потливость ночью).

3. Нормальные показатели крови (количество гранулоцитов ≥ 1, 5 Г/л, тромбоцитов ≥ 100 Г/л, лимфоцитов < 4, 0 Г/л, содержание Нв > 110 г/л.

4. В миелограмме и трепанобиоптате количество лимфоцитов менее 30%. Нодулярные скопления лимфоцитов в биоптате костного мозга допустимы.

Частичная ремиссия:

1. Уменьшение количества лимфоцитов периферической крови более чем на 50%.

2. Уменьшение лимфоаденопатии более чем на 50% и/или уменьшение размеров селезенки более чем на 50% и/или печени + один из следующих критериев:

- количество гранулоцитов ≥ 1, 5 Г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями;

- количество тромбоцитов ≥ 100 Г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями;

- количество тромбоцитов ≥ 100 Г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями;

- содержание Нв > 110 г/л или увеличение на 50% по сравнению с исходными показателями.

Прогрессирование заболевания:

1. Увеличение в диаметре хотя бы двух лимфатических узлов более 50 % в течение двух последних осмотров с интервалом в 2 недели. По крайней мере один лимфатический узел должен составлять более 2 см в диаметре; обнаружение новых пальпируемых лимфоузлов.

2. Увеличение размеров печени и/или селезенки на 50%; обнаружение отсутствующих ранее гепато- или спленомегалии.

3. Увеличение абсолютного количества лимфоцитов периферической крови более чем на 50%, при этом общее их количество должно быть не менее 5, 0 Г/л.

4. Трансформация в более агрессивные формы заболевания (синдром Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз).

Стабильное состояние:

Не наступила полная ремиссия, частичная ремиссия, нет признаков прогрессии заболевания.

Лечебная тактика в отношении больных ХЛЛ заключается в максимальной эрадикации опухолевого клона и попытке полного излечения молодых пациентов, в то время как цель терапии больных пожилого возраста – повышение показателя общей и безрецидивной выживаемости при сохранении удовлетворительного качества жизни.

Наиболее досягаемая цель лечения ХЛЛ – добиться не полной ремиссии, а соматической и социальной компенсации. В дебюте заболевания (0-I стадии по Rai) лечение не проводят, поскольку назначение химиотерапии может привести к укорочению продолжительности жизни вследствие присоединения инфекционных осложнений. Больные наблюдаются гематологом с исследованием крови 1 раз в 1-3 месяца. Результаты двух крупных рандомизированных исследований, проведенных во Франции в 1998 и 2000 гг, показали, что наиболее оправданным подходом к терапии ХЛЛ на ранних стадиях заболевания при отсутствии признаков прогрессии и факторов высокого риска является наблюдение больных без проведения цитостатической терапии.

Основными показаниями к началу терапии служат:

1. Прогрессирование общих симптомов, связанных с болезнью (немотивированная лихорадка более 38°С на протяжении 2 недель, снижение массы тела более 10%, ночная потливость).

2. Прогрессирующая спленомегалия (более 6 см ниже реберной дуги).

3. Возникновение анемии либо тромбоцитопении (как вследствие инфильтрации костного мозга, так и аутоиммунного генеза).

4. Прогрессирующее увеличение лимфоузлов.

5. Прогрессирующий лимфоцитоз (удвоение количества лимфоцитов менее, чем за 12 месяцев).

6. Гиперлейкоцитоз периферической крови (более 150 Г/л).

7. Массивная инфильтрация костного мозга патологическими лимфоцитами (более 80%).

Следует подчеркнуть, что показатель периода удвоения количества лимфоцитов не является абсолютным критерием для начала терапии, однако если он составляет менее 6 месяцев, это может быть существенным аргументом в пользу принятия такого решения.

Алкилирующие цитостатики используют в лечении ХЛЛ несколько десятилетий. Механизм их действия заключается в том, что они связываются с ДНК патологической клетки и в конечном счете нарушает ее синтез. Стандартное лечение ХЛЛ заключается в назначении хлорамбуцила (лейкерана) в дозе 4-8 мг/м² в сутки в течение 4-8 недель с или без преднизолона в дозе 30 мг/м² под контролем количества лейкоцитов. С целью уменьшения токсичности и мутагенного действия препарата его можно применять в виде 5-7-дневных циклов. Суточная доза лейкерана при этом составляет 12 мг/м². При этом при комбинировании хлорамбуцила с преднизолоном доза последнего должна составлять 40 мг/м². Таки циклы необходимо повторять каждый месяц.

В случаях с невысоким лейкоцитозом и опухолевой формой заболевания назначают циклофосфамид в дозе 2-3 мг/кг в сутки.

В неосложненных случаях от назначения глюкокортикостероидов следует воздерживаться, так как они повышают риск инфекционных осложнений, хотя и усиливают действие алкилирующих агентов. Глюкокортикостероиды назначают при аутоиммунных цитопениях, а также в тех случаях, когда необходимо достигнуть быстрого эффекта от хлорамбуцила для уменьшения гепатоспленомегалии или корреции показателей красной крови и тромбоцитов. Доза преднизолона – 1-2 мг/кг. Преднизолон целисообразно комбинировать с винкристином в дозе 2 мг в/в один раз в неделю на протяжении 3-4 недель.

В поздних стадиях заболевания, а также при неэффективности хлорамбуцила проводят полихимиотерапию по схемам СОР либо CHOP.

СОР:

- винкристин 1 мг/м² в/в в 1-й день

- циклофосфамид 400 мг/м² в/в в 1-й день

- преднизолон 40 мг/м² перорально на протяжении 5 дней

СНОР:

- винкристин 1 мг/м² в/в в 1-й день

- доксорубицин 25 мг/м² в 1-й день

- циклофосфамид 300 мг/м² в/в в 1-й день

- преднизолон 40 мг/м² перорально на протяжении 5 дней

Курсы повторяют каждые 28 дней. Больным относительно молодого возраста (до 60 лет), нечувствительным к хлорамбуцилу, проводят курсы лечения аналогами пурина - флударабина фосфат (Флудара), 2-CdA (Кладрибин). В последнее время аналоги пурина рекомендуют в качестве препаратов первой линии, особенно у больных с неблагоприятными прогностическими факторами. Флударабина фосфат вводят в дозе 25 мг/м² в сутки в/в на 200 мл физиологического раствора на протяжении 30 минут. Курс лечения составляет 5 дней, его повторяют каждые 28 дней. Кладрибин вводят в дозе 0, 12 мг/кг массы в сутки в/в на 200 мл физиологического раствора на протяжении 2 часов. Курс лечения - 5 дней, его повторяют каждые 28 дней.

После четырех-шести курсов химиотерапии оценивают ответ на терапию по критериям National Cancer Institute Working Group. Если достигнута полная ремиссия, лечение прекращают и обследуют больного каждые 3 месяца. Если достигнута частичная ремиссия, проводят еще три курса лечения аналогами пурина.

При выраженной спленомегалии, которая сопровождается иммунными осложнениями, проводится спленэктомия.

Лучевая терапия применяется при выраженных локальных поражениях, нечувствительных к химиотерапии.

Прогноз. На ранних стадиях заболевания прогноз благоприятный, выживаемость не отличается от таковой в популяции в целом. На поздних стадиях продолжительность жизни более 5 лет наблюдается лишь в 40% случаев.Прогноз заболевания зависит не только от стадии, но и от ряда других факторов, таких как период удвоения количества лейкоцитов, степень вовлечения костного мозга в патологический процесс, наличие хромосомных аномалий, мутаций супрессорных онкогенов и т.д.

Неблагоприятные прогностические факторы.

1. Возраст старше 60 лет.

2. Наличие общих симптомов (лихорадка, потливость, уменьшение массы тела).

3. Время удвоения лейкоцитов менее 12 месяцев.

4. Диффузный тип инфильтрации костного мозга по данным трепанобиопсии.

5. Высокая активность ЛДГ.

6. Повышенный уровень β ₂-микроглобулина.

7. Высокая экспрессия CD38.

В настоящее время интенсивно проводятся исследования, направленные на изучение прогностических факторов, которые помогли бы четко разделить больных на группы в зависимости от степени риска и определить время начала терапии.