Хронический миелолейкоз

Определение. ХМЛ – клональное заболевание кроветворной системы с поражением полипотентной стволовой клетки (не ниже клетки-предшественницы миелопоэза), которая дифференцируется до зрелых форм.

Несмотря на то, что поражаются все три ростка кроветворения, в основном безудержный рост касается гранулоцитарного ростка.

Эпидемиология. Для ХМЛ и истинной полицитемии эти цифры колеблятся в пределах 1-1, 5 на 100 000 населения. Чаще болеют мужчины 30-70 лет.

ХМЛ – ассоциируют со специфической хромосомной аномалией – Рh-хромосомой (филадельфийской), которую обнаруживают у 95 % больных. Филадельфийская хромосома была открыта в 1960 г в г. Филадельфия учеными Nowell и Hungerford. Представляет собой 22-ю хромосому, делетированный сегмент длинного плеча которой транслоцирован на длинное плечо 9-й хромосомы.

Классификация хронического миелолейкоза (Демидова А.В., 1995)

I. Клинические варианты:

1. Типичный (с филадельфийской хромосомой)

2. Атипичный (без филадельфийской хромосомы)

II. Морфологические варианты:

1. Хроническая эозинофильная лейкемия

2. Хроническая базофильная лейкемия

3. Хроническая моноцитарная лейкемия

4. Хроническая нейтрофильная лейкемия

III. Фазы клинического течения (стадии):

1. Хроническая (начальная)

2. Акселерации

3. Острая (терминальная, бластный криз).

Клиническая картина. Начальная стадия не диагностируется. Первый симптом развернутой стадии – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. При нарастании лейкоцитоза выше 20-30 Г/л возникают слабость, утомляемость, потливость. Тяжесть и боли в левом подреберье связаны с увеличением селезенки. В дальнейшем процесс медленно, но неуклонно прогрессирует (увеличение селезенки, печени, нарастание лейкоцитоза, снижение показателей красной крови и тромбоцитов). В терминальной (злокачественной, поликлоновой) стадии заболевания внезапное изменение всей картины заболевания: быстрый рост селезенки с развитием инфарктов в ней, появление без видимой причины лихорадки, болей в костях, возникновение анемии, тромбоцитопении с геморрагическим синдромом.

Картина крови и костного мозга. В развернутой стадии нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. Количество тромбоцитов чаще нормальное, в 20-30% случаев – тромбоцитоз. Возможно увеличение базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Могут появляться в периферической крови единичные бластные клетки без признаков атипизма. В костном мозге – почти полное замещение гранулоцитарными клетками. Увеличение количества мегакариоцитов. Соотношение лейко/эритро достигает 10: 1-20: 1. При бластном кризе количество бластов и промиелоцитов в периферической крови более 30%. В костном мозге количество бластов и промиелоцитов более 50% всех ядерных элементов. При помощи цитологического исследования и цитохимических реакций можно установить вариант бластного криза (миелоидный, лифоидный, смешанный).

Критерии диагностики хронической фазы ХМЛ:

1. Лейкоцитоз более 30 Г/л со сдвигом в лейкограмме.

2. Морфология гранулоцитоарных клеток нормальная, диспластичных гранулоцитов менее 10%.

3. Увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация).

4. Снижение вплоть до полного отсутствия активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

5. Уровень тромбоцитов нормальный или повышенный, но менее 1 млн/мл.

6. Гиперплазия гранулоцитарного ростка гемопоэза со сдвигом влево в костном мозге.

7. Гиперплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге.

8. Редукция эритроцитарного ростка в костном мозге, индекс лейко: эритро более 10.

9. Наличие Ph-хромосомы в клеткам миело- и лимфопоэза.

10. В трепанобиоптате – гиперплазия гемопоэтических клеток с уменьшением жирового депо, наличие ретикулярного фиброза, гипермегакариоцитоз.

Критерии диагностики фазы акселерации ХМЛ:

1. Увеличение количества лейкоцитов, несмотря на проводимое лечение.

2. Лихорадка выше 38, 5°С на протяжении недели без признаков инфекции.

3. Снижение массы тела более чем на 2 кг в течение 30 дней.

4. Снижение количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного уровня в течение 30 дней.

5. Прогрессирующая тромбоцитопения менее 100 Г/л.

6. Прогрессирующее снижение уровня гемоглобина ниже 90 г/л.

7. Прогрессирующее увеличение селезенки.

8. Увеличение количества бластов более 10% в периферической крови или костном мозге.

9. Увеличение количества базофилов более 20% в периферической крови.

10. Появление дополнительных цитогенетических аномалий (удвоение Ph-хромосомы и др).

Критерии диагностики бластного криза ХМЛ:

1. Количество бластов и промиелоцитов периферической крови более 30%.

2. Количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 50% всех ядерных элементов.

3. Цитологически либо гистологически подтвержденные экстрамедулярные бластные инфильтраты.

Лечение. Стратегия лечебной тактики при ХМЛ подразумевает два варианта: паллиативная терапия, которая позволяет контролировать миелоидную пролиферацию (гидроксимочевина), и терапия, направленная на полную эрадикацию лейкемического клона, при этом конечной целью является выздоровление пациента (аллотрансплантация костного мозга, трансплантация стволовых гемопоэтических клеток, иматиниб (гливек), препараты альфа-интерферона (интрон А, реальдирон, роферон-А)).

При хронической фазе ХМЛ гидроксимочевина назначается из расчета 40 мг/кг в сутки, уменьшение дозы наполовину возможно после редукции количества лейкоцитов до 20 Г/л и ниже, а затем доза индивидуализируется для поддержания нормального уровня лейкоцитов. Оптимальная доза α -интерферона составляет 5 млн/м² ежедневно в виде монотерапии либо в комбинации с малыми дозами цитозара (10-20 мг/м² в первые 10 дней месяца), длительность лечения 10-12 месяцев. Иматиниб (Гливек) является представителем нового класса антипролиферативных агентов – ингибиторов сигнальной трансдукции, селективно угнетающим bcr-abl тирозинкиназу.

Показания к аллотрансплантации костного мозга: возраст менее 45 лет, ранняя стадия заболевания, группа высокого или промежуточного риска.

В фазе акселерации применяют:

1. комбинация гидроксимочевины с малыми дозами цитозмна-арабинозида (50 мг в сутки) циклами по 10-15 дней.

2. Иматиниб (Гливек) в суточной дозе 400-600 мг на протяжении 3-6 месяцев под контролем показателей крови.

При бластном кризе применяют схемы ПХТ в зависимости от варианта криза (схема Хельцера, 7+3, VAD, TAD и др). Высокодозная химиотерапия с последующей транстплантацией костного мозга не проводится в связи с ее неудовлетворительными результатами. Необходимо отметить, что эффективного метода лечения бластного криза ХМЛ в настоящее время не существует.

Идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз)

Определение. ИМФ – хроническое опухолевое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга.

Механизм индукции миелофиброза связывают с мегакариоцитарным ростком. Установлено, мегакариоциты синтезируют в избытке факторы роста, стимулирующие деятельность фибробластов и синтез коллагена.

Эпидемиология. Чаще страдают лица пожилого возраста, мужцины. Известны случаи заболевания в молодом возрасте.

Клиническая картина. Течение заболевания обычно хроническое, медленнопрогрессирующее. Все симптомы заболевания можно разделить на три группы:

1. Ассоциированные со значительным увеличением селезенки вследствие ее миелоидной метаплазии.

2. Обусловленные усиленным клеточным катаболизмом (снижение массы тела, лихорадка, гиперурикемия).

3. Возникшие в связи с недостаточностью костного мозга (анемия, тромбоцитопения).

Селезенка может достигать гигантских размеров, занимая всю левую и правую половины живота. Она плотная, бугристая. Субъективные ощущения – чувство тяжести в животе, ощущение переполнания желудка, расстройства стула, острые боли в животе при инфарктах селезенки и периспленитах. Более чем у половины больных отмечается гепатомегалия. Возможно развитие синдрома портальной гипертензии. Изредка может отмечаться увеличение лимфоузлов из-за их миелоидной метаплазии.

Критерии диагностики:

1. Спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией.

2. Коллагеновый миелофиброз, выявляемый при гистоморфологическом исследовании костного мозга и занимающий ½ препарата.

3. Лейкоэритробластическая картина периферической крови с наличием каплевидных эритроцитов.

4. Отсутствие заболеваний, которые могут быть причиной развития вторичного миелофиброза.

Картина крови. Лейкоэритробластическая: умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные мета- и миелоциты, эритрокариоциты, каплевидные пойкилоциты.

Лечение. Показаниями к цитостатической терапии являются тромбоцитопения, лейкоцитоз, прогрессирующий рост селезенки. Лечебная доза гидроксимочевины составляет 0, 5-1 г в сутки с последующей поддерживающей дозой 0, 5 г в сутки через 1-2 дня. При наличии цитопении предпочтение отдают спленэктомии. Новым направлением является применение α -интерферона в дозе 3 млн МЕ 3-6 раз в неделю.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)

Определение. ИП – хроническое опухолевое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов.

Эпидемиология. Заболеваемость составляет от 0, 6 до 1, 6 на 100000 населения, ежегодно регистрируется 5-6 новых случаев заболевания ан 1 млн населения. Установлены семейная и этническая предрсположенность. ИП – болезнь преимущественно пожилых людей (средний возраст заболевших – 60 лет). Не являются редкостью случаи заболевания в молодом и даже детском возрасте.

Патофизиология. Аномальные клетки-предшественники повышенно чувствительны к эритропоэтину и некоторым другим цитокинам. Все гемопоэтические клетки являются потомками неопластического клона. Нормальные остаточные стволовые клетки подавляются патологическим клоном. При ИП нет цитогенетического маркера, однако различные хромосомные аномалии выявляются у 17-26% больных.

Классификация. Волкова М.А. (2001)

1 стадия – малосимптомная (начальная);

2А стадия – эритремическая развернутая, без миелоидной метаплазии селезенки;

2Б стадия – эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки;

3 стадия – постэритремической миелоидной метаплазии с миелофиброзом или без него (терминальная).

Клиническая картина. Начало заболевания довольно вариабельно. В анамнезе у многих больных имеются указания на кожный зуд после водных процедур, кровотечения после экстракции зуба, высокие показатели красной крови, язвенную болезнь. Иногда первыми проявлениями заболевания становятся сосудистые осложнения: тромбозы вен, инсульты, головные боли, некрозы пальцев нижних конечностей, носовые кровотечения, снижение зрения. Очень характерна эритроцианотическая окраска кожи кистей рук и лица, видимых слизистых оболочек, мягкого неба. Резкий контраст в окраске мягкого и твердого неба носит название симптома Купермана. Конечности горячие на ощупь, больные испытывают чувство жара. Степень увеличения селезенки зависит от стадии заболевания. Возможна гепатомегалия. У 35-40% больных ИП обнаруживается артериальная гипертензия. У большей части больных имеются признаки нарушения обмена мочевой кислоты (камнеобразование, подагра, почечная недостаточность).

Картина костного мозга характеризуется гиперплазией трех или двух ростков кроветворения в миелограмме. Для дифференциальной диагностики с другими эритроцитозами важно обнаружение гиперплазии мегакариоцитарного, а не эритроцитарного ростка. В трепанобиоптате часто обнаруживается увеличение количества эозинофилов, расширение костно-мозговых полостей, истончение трабекул, разрастание ретикулиновых волокон, которые сохраняют правильное строение вплоть до эволюции ИП в миелофиброз.

Каритина крови. Отмечается повышение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в различной степени выраженности, снижение СОЭ. Увеличинение массы циркулирующих эритроцитов приводит к повышению гематокрита.