Динамика симпато-адреналовой системы при развитии стресс-ракции.

При воздействии на организм стрессора развиваются определенные изменения активности САС, последовательность которых такова:

Первой реакцией на действие стрессора является опустошение гипоталамических депо норадреналина, что свидетельствует о первоначальном включении гипоталамуса и других структур ЦНС в развитие ответной реакции на действие стрессора.

Кроме того, активируются пептидэргические системы, обеспечивающих перестройку гипофизарно-адренокортикальной активности.

Предполагают, что именно с активацией норадренэргических структур связано повышение возбудимости ЦНС, которое наблюдают в первую фазу стресса. Действую на чувствительные к катехоламинам элементы ретикулярной формации, НА приводит в состояние повышенной активности норадренэргические элементы головного мозга и тем самым усиливает деятельность всей симпатоадреналовой системы. Следствием этого является повышение синтеза адреналина (А) в надпочечниках, эти процессы обуславливают увеличение уровня НА и А в плазме крови. В результате вторичного захвата способностью к которому обладает миокард, НА накапливается в миокарде, что способствует улучшению сократительной способности миокарда, возрастанию его возбудимости, сократимости, проводимости (положительные ино-, бадмо- и т.д. эффекты). Вслед за этим наблюдается накопление А и в гипоталамусе. Основная часть А в ЦНС имеет надпочечниковое происхождение, куда он проникает через гематоэнцефалический барьер. Его проницаемость для катехоламинов резко ограничена и отмечается только в отдельных зонах гипоталамуса. При развитии стресс-реакции проницаемость гематоэнцефалического барьера по отношению к А увеличивается, причем не только в тригерной зоне гипоталамуса, но и в других областях мозга.

В первую фазу стресса увеличивается выделение А и НА с мочой, что также свидетельствует об активации САС. Известно, что свободные катехоламины, обнаруживаемые в моче, составляют от 0, 5% до 6% от общего их количества, подвергаемого метаболизму в организме. Но, несмотря на столь малую экскрецию, изменения их содержания в моче адекватно отражает общие направления сдвигов в САС.

Таким образом, при развитии общего адаптационного синдрома активируется САС, результатом чего являются следующие физиологические эффекты:

стимулируется гликогенолиз в печени, в результате распада гликогена возникает гипергликемия, повышается утилизация глюкозы в скелетных мышцах и некоторых других тканях, стимулируется липолиз и повышается в крови содержание свободных жирных кислот, повышаются тканевое дыхание и температура тела, усиливаются и учащаются сокращения сердечной мышцы, повышается кровяное давление, расширяются коронарные сосуды, расширяются бронхи и усиливается легочная вентиляция, увеличивается возбудимость коры головного мозга, повышается работоспособность скелетных мышц и т.д.

Все эти эффекты, несомненно, имеют адаптивное значение в различных острых стрессорных ситуациях. Активация САС обеспечивает реакции «битва-бегство».

Кроме того, активация САС приводит к стимуляции гипоталамо-гипофизарной – надпочечниковой системы (усиливается активность нейросекреторных клеток, синтез в них рилизинг факторов, функционирование портальной системы, рилизинг факторы стимулируют выработку гормонов аденогипофиза) в частности АКТГ, которые стимулирует выработку глюкокортикоидов: кортизола, гидрокортизола и т. д. (рис. 2.1.2., 2.1.3.).

В результате чего происходит значительное повышение энергетических запасов: возрастает уровень глюкозы (за счет глюконеогенеза) и свободных жирных кислот и т.д.. Однако чрезмерное выделение глюкокортикоидов приводит одновременно и к нежелательным эффектам (это называют платой за адаптацию): резко снижается интенсивность иммунных механизмов, происходит тимиколимфатическая атрофия, возрастает риск образования язв желудка, развития инфаркта миокарда (за счет спазма сосудов), также гипертрофируется кора НП (т.е. все выше перечисленное - триада симптомов, описанная Г. Селье).

Рис. 2.1.2. Схема регуляции секреции глюкокортикоидов в коре надпочечника посредством КРФ и АКТГ; отрицательная обратная связь тормозит в первую очередь секрецию КРФ (влияя на АКТГ лишь незначительно).

Рис. 2.1.3. Механизмы активации коры надпочечников при стрессе.

Кроме глюкокортикоидов в механизмах развития стресс-реакции важную роль играет гормон роста, тиреоидные и др. гормоны, механизмы, секреции которых сходны с таковой глюкокортикоидов (рис.2.1.4).

Рис. 2.1.4. Схема адаптивных эффектов стресс – реакции и превращения их в повреждающие эффекты.

Таким образом, при развитии стресс – реакции выделяются многочисленные гормоны, взаимодействующие с рецепторами клеток – мишеней, в результате развиваются адаптивные и повреждающие эффекты стресс-реакции.

В результате активации стресс системы развиваются во многом сопряженных друг с другом эффекты среды стресс – реакции, за счет которых формируется «срочная» адаптация к факторам среды на уровне систем, органов, клеток, но которые при определенных условиях могут превращаться в повреждающие эффекты стресс – реакции (рис. 2.1.4.).

Первый адаптивный эффект стресс-реакции. Возросший " выброс" катехоламинов и других гормонов обеспечивает их увеличенное взаимодействие с соответствующими рецепторами клеток, в результате происходит активация механизма вхождения Са²⁺ в клетку, повышение его внутриклеточной концентрации, активация протеинкиназ и как следствие - активация внутриклеточных процессов.

Глюкокортикоиды, концентрация которых при стрессе растет проникая в клетку, взаимодействуют с внутриклеточными ядерными рецепторами стероидных гормонов и активируют генетический аппарат клетки, вызывая экспрессию генов регуляторных и структурных белков, что приводит к образованию соответствующих мРНК, синтезу указанных белков и обновлению и росту клеточных структур, ответственных за адаптацию. При повторных действиях стрессора это обеспечивает формирование структурной основы устойчивой адаптации к данному стрессору.

Однако при чрезмерно сильной и или затянувшейся стресс-реакции, возрастающий избыток Са²⁺ может приводить к повреждению клетки. При этом реализуется так называемая " кальциевая триада" повреждения миоцитов, которая складывается из необратимых контрактурных повреждений миофибрилл, нарушения функции перегруженных кальцием митохондрий и активации миофибриллярных протеаз и митохондриальных фосфолипаз. Все это может приводить к нарушению функции кардиомиоцитов и даже к их гибели и развитию очаговых некрозов миокарда. Этот повреждающий эффект связан с чрезмерным усилением второго адаптивного (липотропного) эффекта стресс-реакции.

Второй адаптивный эффект стресс-реакции состоит в том, что " стрессорные" гормоны активируют липазы, фосфолипазы и увеличивают интенсивность свободнорадикального окисления липидов (СРО), в результате чего повышается содержание свободных жирных кислот, продуктов СРО, фосфолипидов. Этот липотропный эффект стресс-реакции меняет структурную организацию, фосфолипидный и жирнокислотный состав липидного бислоя мембран и тем самым меняет липидное окружение мембраносвязанных функциональных белков, т. е. ферментов, рецепторов, каналов ионного транспорта, ионных насосов, локализованных в мембране.

Адаптивное значение липотропного эффекта стресс-реакции, велико, так как этот эффект может быстро оптимизировать активность всех мембраносвязанных белков, а следовательно, функцию клеток и органа в целом и таким образом способствовать срочной адаптации организма к действию факторов среды. Однако при чрезмерно длительной и интенсивной стресс-реакции усиление именно этого эффекта, может привести к повреждению мембран и это играет ключевую роль в превращении адаптивного эффекта стресс-реакции в повреждающий.

Третий адаптивный эффект стресс-реакции состоит в мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма, которая выражается в увеличении в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, нуклеотидов, аминокислот, а также в мобилизации функции кровообращения и дыхания. Этот эффект приводит к увеличению доступности субстратов окислению, исходных продуктов биосинтеза и кислорода для органов, работа которых увеличена. Главную роль в мобилизации резерва углеводов и увеличения поступления в кровь глюкозы играют катехоламины и глюкагон за счет прямой активации гликогенолиза и гликолиза через аденилатциклазную систему в печени, скелетных мышцах и сердце. При этом глюкагон выделяется при стрессе несколько позже катехоламинов и как бы дублирует и подкрепляет эффект катехоламинов. Особую значимость это приобретает в условиях, когда действие катехоламинов реализуется не полностью из-за десенситизации b-адренорецепторов, вызванной избытком катехоламинов. В этом случае активация аденилатциклазы осуществляется через глюкагоновые рецепторы.

Другим источником глюкозы является возникающая под влиянием глюкокортикоидов активация глюконеогенеза в печени и скелетных мышцах. Оба гормональных механизма мобилизации глюкозы при стресс-реакции обеспечивает своевременное поступление глюкозы к таким жизненно важным органам, как мозг и сердце.

Мобилизация энергетических и структурных ресурсов выражена при стресс-реакции достаточно сильно и обеспечивает " срочную" адаптацию организма к стрессорной ситуации, т. е. является адаптивным фактором. Однако в условиях затянувшейся интенсивной стресс-реакции, когда не происходит формирования " структурных следов адаптации", иными словами, не происходит увеличения мощности системы энергообеспечения, интенсивная мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему истощению организма.

Четвертый адаптивный эффект стресс-реакции может быть обозначен как " направленная передача энергетических и структурных ресурсов в функциональную систему, осуществляющую данную адаптационную реакцию". Одним из важных факторов этого избирательного перераспределения ресурсов является хорошо известная, локальная по своей форме " рабочая гиперемия" в органах системы, ответственной за адаптацию, которая одновременно сопровождается сужением сосудов " неактивных" органов. Действительно при стресс-реакции, вызванной острой физической нагрузкой, доля минутного объема крови, протекающей через скелетные мышцы, возрастает в 4—5 раз, а в органах пищеварения и почках этот показатель, напротив, уменьшается в 5—7 раз по сравнению с состоянием покоя. Известно, что при стрессе развивается увеличение коронарного кровотока, что обеспечивает увеличенную функцию сердца. Возможно, это происходит также за счет других органов. Главная роль в реализации этого эффекта стресс-реакции принадлежит катехоламинам, которые вызывают сужение сосудов в тех органах и тканях, где этому не препятствует " рабочая гиперемия" и мобилизация закрытия запасных капилляров.

Ключевым локальным фактором " рабочей гиперемии", является продуцируемый эндотелием сосудов оксид азота (N0), главный вазодилататор, продукция которого возрастает параллельно росту потребления кислорода. " Рабочая гиперемия" обеспечивает увеличенный приток кислорода и субстратов к работающему органу путем вазодилатации в этом органе. Вместе с тем при чрезмерно выраженной стресс-реакции может развиться ишемия неработающих органов.

Пятый адаптивный эффект стресс-реакции состоит в том, что при однократном достаточно сильном стрессорном воздействии вслед за " катаболической фазой" стресс-реакции (третий адаптивный эффект) реализуется значительно более длительная " анаболическая фаза". Она проявляется генерализованной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в различных органах. Эта активация обеспечивает восстановление структур, пострадавших в катаболическую фазу, и является основой формирования структурных " следов" и развития устойчивого приспособления к различным факторам среды. Помимо мобилизации функции клетки и ее энергообеспечения, этот процесс имеет " выход" на генетический аппарат клетки, через действие глюкокортикоидов, что приводит к активации синтеза белков. Кроме того, показано, что в процессе развертывания стресс-реакции активируется секреция " приторможенных" в начале реакции соматотропного гормона (гормона роста), инсулина, тироксина, которые потенцируют синтез белков и могут играть роль в развитии анаболической фазы стресс-реакции и активации роста клеточных структур, на которые приходилась наибольшая нагрузка при стрессорной мобилизации функции клеток. Вместе с тем следует иметь в ви­ду, что чрезмерная активация этого адаптивного эффекта, по-видимому, может приводить к нерегулируемому клеточному росту. В частности, наряду со стрессорным иммунодефицитом, это может играть роль в механизме онкогенного эффекта стресса".

Активность и реактивность стресс-системы регулируются различными механизмами. Важную роль играют процессы саморегуляции (рис.2.4-2.6.). Механизм саморегуляции реализуется за счет влияния друт на друга компонентов самой системы.

Рис.2.1.5. Связь между нервными и эндокринными механизмами в гипоталамо-гипофизарной системе

Рис. 2.1.6. Основные петли обратной связи в нейроэндокринной системе, отражающих взаимодействие ее компонентов.

Кроме того, важное значение имеют стресс лимитирующие системы, способные ограничивать активность стресс-системы и чрезмерную стресс-реакцию на центральном и периферическом уровнях регуляции.