Пути биотрансформации ЛС в орг-ме. Коньюгация

Биотрансформация - это комплекс физико-химических изменений, способствующих чаще всего инактивации лекарственного в-ва и превращению его в метаболиты, пригодные для удаления их из орг-ма.

Биотрансформация лекарственных в-в и ядов на 90-95 % протекает в печени, остальная часть чужеродного в-ва инактивируется в других органах. По интенсивности метаболизма они располагаются в следующем порядке: ЖЕЛУДОК --► КИШЕЧНИК --► ПОЧКИ --► ЛЕГКИЕ --► КОЖА —► мозг.

Метаболизм происходит: 1. на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов системой окислительно-восстановительных ферментов; 2. на немикросомальных ферментах. Метаболизм ЛС происходит в 2 фазы. Реакция первой фазы биотрансформации 3 следующие реакции: 1. Окисление (гистамин, кодеин). Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. 2. Восстановление (нитразепам, левомицетин). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов. 3. Гидролиз (новокаин, ацетилхолин, атропин гидролизуются при участии эстераз, карбоксил эстераз, амидаз, фосфатаз и др). Реакция второй фазы биотрансформации или реакции конъюгации. Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда хим соединений или эндогенных соединений. Конъюгация м.б. единственным путем превращения в-в либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией. Конъюгаты являются водорастворимыми в-вами и быстро выводятся из орг-ма. 2. Связываются с глюкуроновой кислотой: хлорамфеникол, пропанолол, морфин. 3.Связываются с сульфатом: метилдофа. 4.Метиллирование: дофамин, никотин, натрия тиосульфат. 5. Ацетилирование (сульфаниламиды). 6. Связываются с глутатионом (парацетамол) Биологическое значение реакций 1 и 2 фазы биотрансформации - превратить жирорастворимые или малополярные соединения в водорастворимые для их последующего выведения через почки.

Ферментные системы биотрансформации неспецифичны, их роль в изменении биологического эффекта и токсичности.

1. Дезактивация - Стрептоцид под влиянием ацетилирования переходит в неактивный метаболит.2. Активация - Фталазол гидролизуется в норсульфазол, уротропин в формальдегид.3. Модификация - кодеин деметилируется в морфин..

Синтетические антибактериальные средства разного химического строения, их классификация. Фармакологическая характеристика производных нитрофурана, фторхинолонов, 8-оксихинолина. Рецепт на ципрофлоксацин.

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические в-ва из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют:

1. Сульфаниламиды. 1) Препараты, применяемые для резорбтивного д-я (хорошо всасываются из ЖКТ): а) средней продолжительности д-я (4-6 ч) – сульфадимезин, уросульфан, этазол, б) длит-го д-я (12-24 ч) – сульфадиметоксин, сульфадипиридазин, в) сверхдлит-го д-я (> 7 дней) – сульфален.) Препараты, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ) – фталазол. 3) Препараты для местного применения – сульфацил-Na. 4) комбинированные препараты с триметопримом (бисептол). 2. Произв-е хинолона (налидиксовая к-та, фторхинолоны (I поколение -ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин; II поколение - Левофлоксацин)). 3. Произв-е нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фурадонин). 4. Произв-е 8оксихинолина (нитроксолин). 5. Произв-е хиноксалина (хиноксидин). 6. Оксазолидиноны (линезолид).

- Нитрофураны …К общим свойствам производных нитрофурана относятся следующие: способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от [C] нит­рофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие; широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамм+ кокки и грамм- палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы м/мов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэро­бы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофуранам возникает редко; высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.
Фурацилин используется преимущественно в качестве антисептика (для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалитель­ных процессов. Фурадонин создает высокие [C] в моче, поэтому при­меняется при инфекциях мочевыводящих путей. Фуразолидон плохо всасывается в ЖКТ и создает высокие [C] в просвете кишечника. Применяется фуразолидон при ки­шечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии.

Фуразидин применяют внутрь при инфекциях МВП и местно для промывания и спринцевания в хирпрактике.

Произв-е нитрофурана могут вызвать диспептические расстройства, по­этому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатоtox, гематоtox и нейроtox д-е. При длительном применении производные нитрофурана могут выз­вать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).

Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и пече­ночной недостаточности, беременности.
- произ 8-оскихинолина – антибактер и антипротозойн эф-ми. широкого спектра дей-я, оказыв угнет влиян на некотор грибы. Нитроксолин оказывает бактериостат д-е за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Пре­парат обладает широким спектром антибактериального действия. Хорошо вса­сывается из ЖКТ и выделяется в неизм виде почками, в связи с чем отмечается высокая [C] препарата в моче Применяют нитроксолин для лечения инфекций МВП и для проф-ки инфекций после операции на почках и МВП. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечаются диспептические яв­ления. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет
- произ фторхинолона. Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства: 1. Препараты этой группы ингибируют ферменты микроб­ной клетки – топоизомеразу IV и ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспирализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы при­водит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактери­цидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорг-ма отсутствует топоизомераза II типа. 2. Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального дей­ствия. Они активны в отношении грамм+ и грамм- кок­ков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегн палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии tbs. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. 3. Фторхинолоны действуют на вне и внутриклеточно локализованные м/мы. 4. Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотичес­кий эффект. 5. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно. 6. Фторхинолоны создают высокие [C] в крови и тканях при при­еме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи. 7. Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.

Ципрофлоксацин вводится внутрь и в/в, биодоступность 50-80%, связь с белками плазмы 20-40%, T¹/₂=3-4, 5ч. Выводится преим почками. Проникает ч/з ГЭБ при воспалении оболочек мозга. Применяются фторхинолоны при инфекциях МВП, дыхательных путей, ЖКТ, вызванных чувствительными к ним м/мами. При применении фторхинолонов возможны аллерг р-и, диспептические явления, бессонница, гол боль, головокружение фотосенсибилизация. Препараты этой группы тормозят развитие хря­щевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов (воспаление сухожилий), что при физической нагрузке может привести к их разрывам.

Новые фторхинолоны (II поколение) проявляют более высокую активность в отношении грамм+ бактерий, прежде всего — пневмококков. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. Новые фторхинолоны обладают более выраженной акт-тью в отношении St, причем некоторые препараты сохраняют умеренную акт-ть в отношении метициллинрезистентных St. Если препараты I поколения обладают умеренной акт-тью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с ак­т-тью макролидов и доксициклина. Неα -ые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей акт-тью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии. Основное применение новых фторхинолонов — внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфек­ции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.

Rp.: Tab. Ciprofloxacini 0, 75 N.10//D.S. Внутрь по 1 таб 2 р в д