И состояние репродуктивной системы женского организма в период угасания ее функции

Половое созревание и наступление менопаузы представляют собой два критических периода в жизни женщины. Первый из них харак­теризуется активацией, второй — прекращением функции гонад.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Как формирование, так и выключение циклической функции гонад влечет за собой целый ряд существенных изменений в нейроэндо-кринном статусе организма женщины.

Современные представления о созревании женской репродук­тивной системы, о ее взаимодействии с другими системами ор­ганизма рассмотрены подробно в разд. 1.4. В данном разделе мы проанализируем те процессы в репродуктивной системе, которые происходят в ходе ее угасания. Особое внимание будет уделено осо­бенностям функционального состояния репродуктивной системы на различных ее уровнях и их взаимодействию, ибо эти знания яв­ляются основой не только адекватной диагностики и коррекции нарушений собственно репродуктивной системы в этот период, но и определения роли этой системы в возникновении ряда специфи­ческих для периода старения патологий. Все эти вопросы важны не только в теоретическом, но и в практическом отношении, так как увеличение продолжительности жизни человека, а тем самым и удлинение реального периода работоспособности, ставит перед биологией и медициной новые задачи. Согласно прогнозам ВОЗ, средняя продолжительность жизни будет возрастать и дальше [175]. Известно, что угасание функции репродуктивной системы жен­щины сопровождается комплексом вегетососудистых, метаболи­ческих, психоневротических и эндокринных нарушений различной степени выраженности. Общепринято считать, что эти нарушения вторичны и причиной их возникновения являются необратимые изменения состояния репродуктивной системы. Вместе с тем на­копленные клинические и экспериментальные данные не позво­ляют считать эту проблему окончательно решенной. Очевидно, что только совершенствование представлений о физиологических параметрах функционирования репродуктивной системы во взаи­модействии с другими нейроэндокринными системами в период старения организма женщины позволит разработать адекватные и эффективные пути коррекции разнообразных системных наруше­ний в указанный период. Наибольшей интенсивности возрастные изменения репродуктивной системы достигают в климактериче­ский период.

Климактерический (от греч. klimakter — ступень лестницы) период — физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне общих возрастных изменений организма пре­обладают инволютивные изменения в репродуктивной системе,

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

обусловленные угасанием функции яичников. Климактерический период состоит из трех фаз: 1) пременопаузы; 2) собственно мено­паузы, т.е. момента последнего менструальноподобного кровотече­ния; 3) постменопаузы, которая характеризуется стойким прекра­щением менструаций в результате потери фолликулярного аппарата яичников. Первая фаза климактерия — пременопауза — это период жизни женщины от начала снижения функции яичников до пол­ного прекращения менструаций. Признаками ее наступления явля­ются изменения менструального цикла, появление эмоциональной лабильности, склонности к увеличению массы тела, колебаниям АД, жара.

Обычно при характеристике женского климактерия условно вы­деляют перименопаузу — отрезок времени, охватывающий период примерно ± 1 год от менопаузы, наступление которой оценивает­ся ретроспективно; перименопауза простирается на периоды пре-и постменопаузы. Именно в это время усиливаются клинические проявления, сопровождающие угасание репродуктивной функции. Нередко имеет место диссоциация между тремя возрастными кате­гориями — хронологическим, биологическим (иногда его называют менструальным) и социальным возрастом.

Наступление постменопаузы определяют по дате последней менструации, но установление этого срока возможно только по наличию спонтанной аменореи в течение 12 мес. Постменопауза характеризуется развитием атрофических изменений в половой сис­теме на фоне стабильно низкого уровня половых гормонов.

Наряду с традиционной трактовкой понятий, связанных с пери-менопаузальным периодом, иногда можно встретить использование термина «пременопауза» в несколько ином контексте, в частности для характеристики функционального состояния репродуктивной системы женщин после 35-летнего возраста при стабильном ритме менструаций до момента появления его нарушений. Группа экс­пертов ВОЗ рекомендует более конкретное использование данного термина, т.е. в первом его значении.

В современной женской популяции менопауза наступает обычно в 48—50 лет; продолжительность пременопаузы в соответствии с ее клиническими проявлениями составляет 1—2 года, а первого этапа постменопаузы, при котором сохраняется сниженная гормональная активность яичников (секреция эстрогенов), — до 3—5 лет. Вместе с тем в современных условиях продолжительность указанных этапов

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

возрастной инволюции женского организма обладает значительной индивидуальной вариабельностью, что необходимо учитывать в по­вседневной клинической практике, особенно при попытках тракто­вать патогенез различных гормонассоциированных патологических состояний репродуктивной системы. Учитывая совокупность воз­растных морфофункциональных сдвигов в организме женщины и продолжительность их развития во времени, N. Utian [177] предла­гает выделять в периоде климактерия три декады: ранний климак­терий (35—45 лет), перименопаузальный климактерический период (46—55 лет) и поздний климактерий (56—65 лет). Более детальное из­ложение сопутствующих этому периоду клинико-физиологических изменений можно найти в монографии М. Л. Крымской [22].

Основной особенностью периода угасания активности репро­дуктивной системы женщины является изменение функции гонад. Этот возрастной процесс запрограммирован генетически заложен­ным в них количеством фолликулов. В яичнике плода 20-недельного гестационного возраста содержится около 7 млн ооцитов, к момен­ту рождения — около 1 млн, к периоду менархе — 300—400 тыс., к возрасту менопаузы — несколько сотен. В репродуктивном возрасте достигают стадии овуляции всего 300-400 ооцитов, причем в течение каждого дня этого периода происходит атрезия 30—40 фолликулов. Таким образом, старение яичника как органа, к числу основных функций которого относятся оогенез и гормонообразование, на­чинается с формирования женской особи и продолжается в течение всей жизни. Старение органа сопровождается тремя процессами: атрезией и/или дегенерацией фолликулов, образованием желтых тел, трансформацией различных клеточных популяций атретиче-ских и лютеиновых компонентов в клетки стромы. Известно, что средняя масса яичников начинает уменьшаться уже после 30 лет, а после 40 лет яичник женщин превращается в орган, богатый стро-мальными элементами и характеризующийся развитием в нем раз­личного рода регрессивных процессов. На этом фоне наступление менопаузы служит клиническим маркером потери яичниками ре­продуктивного потенциала. Вместе с тем и в периоде перименопа-узы в яичниках нередко обнаруживаются фолликулы, находящиеся на различных стадиях развития, нередко наблюдаются мелкокистоз-ные изменения.

Литература по изучению функции яичников в климактериче­ском периоде обширна. Известно, что переход от характерных для

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

репродуктивной фазы регулярных менструальных циклов к аме­норее сопровождается нарушениями ритма менструаций, причем продолжительность этого этапа климактерия подвержена значи­тельным индивидуальным вариациям. Согласно данным литерату­ры, обобщенным группой экспертов ВОЗ, в годы, предшествующие менопаузе, увеличивается частота появления ановуляторных мен­струальных циклов. Так, у женщин в возрасте от 26 до 40 лет число их колеблется от 3 до 7 % от общего числа циклов, тогда как между 41 и 50 годами — от 12 до 15 %. Между тем у значительной части жен­щин в пременопаузе сохраняются регулярные овуляторные циклы с таким же примерно уровнем стероидогенной активности фолликула и желтого тела, как и в активный репродуктивный период [132].

У женщин, вступивших в перименопаузальный период, со­стояние активности гонад варьирует в широком диапазоне от ову-ляторных циклов до эпизодов выключения функции яичников по постменопаузальному типу. В интервале между этими крайними си­туациями могут встречаться самые разнообразные уровни гормон-секреторной активности аденогипофиза и гонад. По клиническим и гормональным признакам период перименопаузы имеет отличия от пре- и постменопаузы. Менструальные циклы имеют склонность к большей продолжительности, нередко свыше 50 дней, однако ову­ляторные циклы встречаются на всех стадиях пременопаузы. На­пример, по данным М. G. Metcalf, R. A. Donald и J. H. Livesey [132], у 50 % женщин, находившихся под динамическим наблюдением, овуляторный цикл был зафиксирован за несколько недель до по­следней менструации.

После менопаузы уровни ФСГ и ЛГ в крови возрастают в не­сколько раз, что связывают с постепенной утратой функции фолли­кулярного аппарата яичников (рис. 1.32). В период постменопаузы происходят изменения в источниках секреции циркулирующих в периферической крови половых гормонов. Концентрация Э₂ резко снижается (ниже базального уровня репродуктивной фазы жизни женщины), концентрация же прогестерона сохраняется на базаль-ном уровне. Ряд исследователей описали флуктуации гонадальной активности в первые годы постменопаузы, сопровождающиеся подъемом концентрации эстрогенов в плазме крови и увеличением уровня экскреции эстрогенов с мочой. В связи с этим возникают затруднения в дифференциации по гормональному статусу непо­средственно постменопаузального периода от длинных циклов в

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

Рис. 1.32. Возрастные изменения содержания ФСГ в плазме перифери­ческой крови (по [177])

период пременопаузы. Хотя циклическая активность репродуктив­ной системы в постменопаузальном периоде прекращается, это еще не означает полного прекращения процесса гормонообразования в яичниках. Известно, что в организме некоторых женщин в этом периоде отмечаются признаки эстрогенизации и уровень половых гормонов в периферической крови снижается после гонадэктомии [133]. Основным половым гормоном, образующимся в организме женщины в постменопаузе, является Э₁.

В пременопаузе циркулирующие в периферическом кровотоке эстрогены имеют и яичниковое, и надпочечниковое происхождение. Образующийся в этих структурах андростендион подвергается пре­вращениям в периферических тканях (преимущественно, в жировой ткани) в Э₁ и тестостерон. До 50 % тестостерона образуется в этом возрасте за счет периферического превращения андростендиона, остальное количество гормона образуется поровну в яичниках и над­почечниках. Прогестерон образуется преимущественно в яичниках, в меньшем количестве — в надпочечниках. В перименопаузе сни­жается продукция эстрогенов, постепенно достигая такого уровня, который недостаточен для запуска пролиферативных процессов в эндометрии, необходимых для обеспечения менструальноподобно-го кровотечения. В постменопаузе почти полностью прекращает­ся выработка эстрогенов фолликулярным аппаратом, но в строме

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

яичников продолжается секреция их андрогенных предшественни­ков. Источником циркулирующего в периферическом кровотоке Э₁ является преимущественная конверсия андростендиона в Э₁ в жировой ткани, печени и коже. С увеличением возраста и массы тела постепенно возрастает периферическая конверсия андростен­диона в Э₁. Лишь очень небольшие количества Э₂, обнаруживае­мые у женщин в постменопаузе, образуются путем превращения непосредственно из Э₁ [169]. Секреция тестостерона яичниками в постменопаузе аналогична таковой в пременопаузе, но секреция андростендиона понижена. После менопаузы 85 % андростендиона имеет надпочечниковое происхождение.

Имеются данные, что в постменопаузе с возрастом постепенно снижается секреция -андрогенов, ДЭА и ДЭА-С, в то время как уровни -андрогенов, андростендиона и тестостерона не меняются [ 133]. В приложении 1 представлены возрастные уровни содержания стероидных гормонов в плазме периферической крови. Согласно полученным данным, снижение уровня тестостерона отмечается только в пери-, но не в постменопаузе.

Результаты многочисленных исследований in vitro (инкуба­ция ткани яичников и надпочечников с различными радиоактив­ными субстратами) и in vivo (сочетанные исследования уровня стероидных гормонов в периферической крови и оттекающей от яичников и надпочечников крови) позволяют сделать следующие заключения:

1. В постменопаузе прогестерон и 17-ОП почти исключительно, а ДЭА преимущественно имеют надпочечниковое происхож­дение. Значительные количества ДЭА секретируются также яичниками.

2. Андростендион, тестостерон, дигидротестостерон имеют сме­шанное надпочечниково-яичниковое происхождение. В пе­риод постменопаузы яичники секретируют в периферический кровоток около 50 % тестостерона и 30 % андростендиона.

3. Эстрогены являются продуктом периферической аромати­зации стероидов, секретируемых в основном корой надпо­чечников, но отчасти и яичниками.

4. Инкубация жировой ткани in vitro с использованием в ка­честве субстрата меченого андростендиона и 19 а-гидрокси-андростендиона приводит к образованию Э₁, в то время как тестостерон превращается в Э₂.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

5. С возрастом превращение андростендиона в Э₁ прогресси­рует.

Вывод об яичниковой природе определенной доли стероидных соединений, определяемых в периферическом кровотоке у женщин постменопаузального возраста, подтвержден в ряде работ. Для изуче­ния этого вопроса обычно определяют содержание половых стеро­идных гормонов в артериальной и венозной крови сосудов яичников в процессе хирургических вмешательств на органах репродуктивной системы женщин, в этих же условиях используют функциональные пробы, направленные на подавление и стимуляцию надпочечников. Так, например, при комплексном обследовании 79 женщин в пост­менопаузе, оперированных по поводу рака матки, было установле­но, что содержание Э₁ и Э₂ выше в оттекающей от яичников крови, чем в крови кубитальной вены. При этом выявилась положительная корреляция между этими результатами и данными морфологиче­ских исследований ткани яичников. Вместе с тем авторы не нашли различий в уровнях Э₁ и суммарных эстрогенов при раке эндометрия и у больных контрольной группы, за исключением несколько более высокого уровня Э₂ у больных раком. Авторы пришли к выводу, что в постменопаузе яичники способны вырабатывать как андрогенные предшественники, так и непосредственно эстрогены [99]. К анало­гичным выводам приходят Nocke [134] и другие исследователи.

Результаты многочисленных работ позволяют заключить, что в постменопаузе образование Э₁ не снижается, поскольку усиливается превращение андростендиона в Э₁. Однако, несмотря на повышение преобразования тестостерона в Э₂, данный путь стероидогенеза не играет существенной роли из-за малой его интенсивности.

Как уже указывалось, второй особенностью периода угасания репродуктивной системы является изменение уровня продукции гонадотропинов гипофизом.

В исследованиях нашей лаборатории было показано, что у жен­щин в пременопаузе, у которых гормональные параметры менстру­ального цикла еще не изменены, реализация процесса фолликуло-генеза требует усиления гипофизарного сигнала — концентрация гонадотропинов в периферическом кровотоке оказывается в 2 раза выше, чем у женщин активного репродуктивного возраста, при этом концентрации ЛГ и ФСГ возрастают в равной мере. В после­дующие годы постменопаузы нарастание секреции гонадотропинов продолжается, причем концентрация ФСГ в периферической крови

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

повышается в 6—8 раз, а ЛГ — в 4—4, 5 раза по сравнению с перио­дами пре- и перименопаузы. Однако были опубликованы данные, согласно которым самым ранним сигналом инволюции яичников, даже тогда, когда все еще имеется овуляция и формируется желтое тело, является повышение уровня только ФСГ в крови. Большее повышение уровня ФСГ, чем ЛГ, принято объяснять различиями в метаболическом клиренсе этих гормонов, а в последнее время — снижением секреции ингибина яичниками.

Ранее мы отметили, что у женщин для гонадотропной функции гипофиза в перименопаузе, как и для функции яичников, харак­терна вариабельность — от овуляторных циклов с нормальными уровнями гонадотропинов до эпизодов состояния постменопаузы с высокими концентрациями ФСГ и ЛГ. В промежутках между этими крайними ситуациями отмечаются эпизоды, редко наблюдаемые в репродуктивном периоде: подъемы уровня обоих гонадотропинов при высоких концентрациях эстрогенов в крови, кратковременные повышения уровней раздельно ЛГ и ФСГ.

Наступлению менопаузы предшествует увеличение количества случаев подъема уровня гонадотропинов до значений, характерных для постменопаузы. У женщин в постменопаузе с возрастом и дли­тельностью периода постменопаузы степень повышения концентра­ции гонадотропинов в крови практически не меняется, хотя имеется тенденция к ее возрастанию в течение первых 10 лет и к снижению в последующие годы. Максимальное повышение гонадотропинов происходит уже через 3 года после менопаузы. При взятии проб крови в определенном временном интервале был показан пульси­рующий характер секреции гонадотропинов с более высокой ампли­тудой импульсов для ФСГ по сравнению с ЛГ.

Особый интерес вызывают параметры активности других троп-ных функций гипофиза в период климактерия. По мнению ряда ав­торов, в постменопаузе уровень ПРЛ и ТТГ в крови понижен в срав­нении с фертильным возрастом; по мере увеличения длительности постменопаузы уровень этих гормонов нарастает, а затем снижает­ся [184, 185]. В исследованиях, проведенных в нашей лаборатории, не обнаружено достоверных различий в концентрации ПРЛ, СТГ и ТТГ у женщин в периодах пре-, пери- и постменопаузы в срав­нении с женщинами активного репродуктивного периода, причем по мере увеличения длительности периода постменопаузы уровень ПРЛ, ТТГ и СТГ практически не менялся [27]. С другой стороны,

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

у экспериментальных животных показано снижение уровня СТГ в периферической крови с возрастом [174]. Вместе с тем чувствитель­ность аденогипофиза к действию половых стероидов сохранена или несколько повышена [134]. Приводимые данные свидетельствуют о том, что повышение уровня гонадотропинов в пери- и постменопа­узе не является результатом нарушения реактивности гипофиза, а лишь следствием снижения секреции половых гормонов. Высказы­ваются предположения о том, что биологические свойства гонадо­тропинов в климактерии могут меняться. Не исключено, что гона-дотропины постменопаузальных женщин лишаются биологической активности в результате диссоциации их молекул на биологически неактивные субъединицы [154]. Сохраняется и чувствительность гипофиза к стимулирующему действию ГЛ. Следовательно, в генезе возрастных изменений репродуктивной системы речь может идти о возможности изменения уровня и характера гипоталамического сигнала. Действительно, ряду исследователей при определении ГЛ биологическим и радиоиммунологическим методом в крови жен­щин в пре- и постменопаузе удалось обнаружить концентрации этого гормона, превышающие в 2 раза таковые у молодых женщин. Однако в дальнейшем это не было подтверждено в основном из-за чрезвычайно низкой концентрации гормона в общем кровотоке.

В связи с особой ролью надпочечников в реализации специфи­ческой функции репродуктивной системы заслуживает внимания вопрос о состоянии системы гипоталамус—гипофиз—кора надпо­чечников в период ее старения. Литература, посвященная харак­теристике функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в период угасания репродуктивной функции, не очень многочисленна. В основном имеются лишь эксперимен­тальные данные относительно возрастных особенностей гипота­ламического контроля адренокортикотропной функции гипофиза. С одной стороны, в этих исследованиях показано, что при старе­нии снижается кортиколибериновая активность гипоталамических экстрактов. С другой стороны, при проведении функциональных проб у старых животных обнаружены инертность включения цен­тральных регуляторных механизмов и нарушение взаимодействия (рассогласование) центрального и периферического звена гипота-ламо-гипофизарно-адреналовой системы. Адренокортикотропная функция гипофиза, тестируемая по уровню АКТГ в плазме крови, по данным ряда авторов, в пери- и постменопаузальный периоды

1 6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

практически не меняется. Вместе с тем в литературе приводятся данные о снижении функции надпочечников с возрастом. Пока­зано, что у людей старше 50 лет масса надпочечников достоверно снижается. Инволюция надпочечников происходит в основном за счет сетчатой и клубочковой зоны; пучковая зона, продуцирующая преимущественно глюкокортикоиды, сохраняется [10, 39].

Представления о функциональном состоянии надпочечников неоднозначны. В ряде работ имеются указания на стабильность глю-кокортикоидной функции надпочечников в возрастном аспекте; в то же время имеются данные о снижении в постменопаузе андро-генной функции надпочечников. Однако степень снижения уровня секреции отдельных андрогенов неодинакова — в большей степени снижается синтез ДЭА и ДЭА-С, в меньшей — андростендиона. A. Tolino и соавт. [175] показали, что по мере увеличения постме-нопаузального возраста (до 5 лет) уровень ДЭА-С и 17-ОП в крови достоверно возрастает, а в дальнейшем (после 5 лет) начинает сни­жаться. В противоположность этому D. R. Meldrum и соавт. [133] не обнаружили у женщин в постменопаузе изменений концентрации 17а-гидроксипрегненолона, 17-ОП, кортизола в крови. Одновре­менно авторы обнаружили достоверное снижение в крови тех же женщин концентраций ДЭА и ДЭА-С. Поскольку снижение уровня -андрогенов имело место без соответствующих изменений содер­жания их предшественников, авторы исследований делают вывод о возрастных изменениях ферментативной активности (17, 20-дес-молазы) в надпочечниках. Есть указания и на снижение минерало-кортикоидной функции надпочечников — уменьшение с возрастом концентраций альдостерона и активности ренина плазмы.

Согласно результатам исследований, проведенных в НЦ АГ и П РАМН, адренокортикотропная функция гипофиза снижается у женщин в пременопаузе и, наоборот, увеличивается в пери- и пост­менопаузе. При этом глюкокортикоидная функция коры надпочеч­ников оказывается сниженной только в период перименопаузы, в постменопаузе она возвращается к уровню функционирования, ха­рактерному для активного репродуктивного периода. Концентрация 17-ОП в крови в постменопаузе остается на уровне базальной се­креции гормона в репродуктивном возрасте, в то время как уровень ДЭА в периферической крови женщин в постменопаузе снижен. Приводимые данные (см. прил. 1) подтверждают высказанную ранее в литературе точку зрения, опирающуюся на экспериментальные

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

исследования, о дискоординации взаимодействия центрального и периферического звена гипоталамо-гипофизарно-адреналовой сис­темы. Итак, согласно современным данным, в периоде климактерия происходит снижение андрогенной функции надпочечников, сни­жение или неизменность глюкокортикоидной функции надпочеч­ников при возрастающей или стабильной адренокортикотропной функции гипофиза, что может свидетельствовать как о дискоорди­нации взаимодействия в системе гипоталамус—гипофиз—кора над­почечников, так и о возрастных изменениях биологических свойств АКТГ по аналогии с гипотезой, сформулированной для гонадотро-пинов постменопаузального гипофиза.

Таким образом, в противоположность периоду становления репродуктивной системы, которому предшествует фаза активации функции коры надпочечников, наступление менопаузы не связано с какими-либо заметными изменениями в системе гипоталамус—ги­пофиз—кора надпочечников. Скорее изменения появляются как следствие прекращения циклического функционирования гонад.

В то время как причины выключения функции гонад не требу­ют объяснения вследствие своей генетической заданности, пред­ставляется крайне важным и необходимым понимание процессов, являющихся следствием этого биологического феномена. Как от­мечалось выше, в период постменопаузы реактивность гипотала-мо-гипофизарной оси практически не меняется. Снижение, а за­тем выключение функции гонад периферии по принципу обратной связи должно вести (и действительно приводит) к максимальной активности гипофиза. Возникает вопрос, чем обеспечивается и как объясняется активация гонадотропной функции гипофиза.

В последнее время определяющая роль в гипоталамической регуляции тропных функций гипофиза отводится взаимодействию трех групп биологически активных соединений: адренергическим соединениям, катехолэстрогенам, опиоидным и опиатным пепти­дам. Как говорилось выше, нейроны, продуцирующие эти пеп­тиды, локализуются в той же области гипоталамуса (аркуатные ядра), где и ГЛ-нейроны, и имеют с ними тесный контакт. Об­щепринятой ныне точкой зрения является представление о том, что катехоламинергические вещества являются необходимыми компонентами системы стимуляции синтеза и секреции гипота-ламических факторов (либеринов). Катехолэстрогенам отводит­ся особая роль в функционировании гипоталамуса в связи с их

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

уникальными структурными свойствами, благодаря которым эти соединения могут выступать в качестве буферной системы, меняя тем самым функциональную активность гипоталамуса (продукцию и секрецию специфических либеринов, в том числе ГЛ). В связи с этим можно предположить, что снижение секреции эстрогенов в период климактерия приводит к дефициту катехолэстрогенов, образующихся из них, повышению «адренергического» тонуса ги­поталамуса и увеличению продукции ГЛ.

Поскольку гипоталамус является структурой, не только свя­занной с эндокринными функциями организма, но и средоточи­ем различных центров, регулирующих вегетососудистые реакции организма, повышение его «адренергического» тонуса может стать причиной появления у женщин в пре- и постменопаузальном пери­одах вегетососудистой гиперреактивности и ряда других симптомов, характерных для климактерического синдрома (КС). Представляет­ся, что осложнение физиологического течения периода возрастной инволюции репродуктивной системы КС, отличающимся от физио­логического только степенью выраженности характерных для этого периода реакций организма на действие неблагоприятных факторов, является индивидуальной реакцией, связанной с особенностями со­стояния организма в этот период (соматического, эндокринного, психического).

Известно, что группа опиоидных и опиатных пептидов способна подавлять адренергическую активность гипоталамуса и, в конечном итоге, блокировать секрецию гонадотропинов гипофизом. В ряде работ показана эстрогенная зависимость эффективности действия опиатов, опиоидов и их блокаторов. В связи с этим можно полагать, что одним из следствий дефицита эстрогенов в постменопаузе может оказаться изменение уровня продукции этих соединений. Действи­тельно, в плазме крови женщин в постменопаузе показано снижение концентрации в-липотропина и в-эндорфина [66, 171]. Были обна­ружены различия в поведении опиоидных пептидов и АКТГ у жен­щин в постменопаузе. В то время как уровень опиатов и опиоидов снижается, содержание АКТГ в крови остается стабильным и умень­шается только в старости. С другой стороны, при введении опиатов отмечено блокирование выброса ЛГ [156]. Роль эстрогенов в раз­витии дефицита опиатов и опиоидов подтверждается тем фактом, что кастрация женщин фертильного возраста сопровождается 50 % падением уровня опиоидов в крови. Аналогичны и опубликованные

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

в литературе экспериментальные данные, согласно которым после кастрации самок Масаса rhesus в их портальной крови снижается уровень опиатов и опиоидов, а ЗГТ эстрогенами сопровождается восстановлением уровня этих соединений. Имеются данные, что в постменопаузе «опиоидный» тонус организма, оцениваемый по реакции ЛГ на действие блокатора опиоидов налоксона, нарушается или полностью исчезает. Подобным образом в условиях кастрации у женщин или экспериментальных животных не отмечается адекват­ной реакции со стороны лютеинизирующей функции гипофиза на введение налоксона.

ЗГТ эстрогенами у женщин со спонтанной или хирургической менопаузой либо у кастрированных животных сопровождается зна­чительным увеличением содержания опиоидов в периферическом кровотоке и «опиоидного» тонуса ЦНС, что подтверждает концеп­цию о роли половых гормонов в этом феномене.

Таким образом, на фоне дефицита эстрогенов в климактерии, сопровождающегося уменьшением выработки как катехолэстро-генов, так и опиоидных и опиатных пептидов, создаются благо­приятные условия для повышения «адренергического» тонуса ги­поталамуса, с одной стороны, и снятия блокады гипоталамического индуктора опиатами и опиоидами — с другой, что в конечном итоге проявляется в виде гиперпродукции ГЛ и, как следствие этого, гона-дотропинов. Изложенная схема пока еще в значительной части ги­потетична и требует дальнейшего углубления экспериментального и клинического анализа. Многообразные клинико-физиологические изменения, развивающиеся в организме женщины в периоде кли­мактерия, дали возможность Utian [177] на основании собственного 20-летнего опыта изучения постменопаузы выдвинуть положение о том, что сопутствующие ей изменения функции яичников с по­терей циклической гормональной активности протекают по типу истинной эндокринопатии. С точки зрения автора, критериями эндокринопатии в этих условиях являются морфологические из­менения, функциональные, а также изменения в уровне гормонов, сопровождающиеся соответствующими сдвигами в состоянии гор-монозависимых органов.

Как известно, в рамках репродуктивной системы такими орга­нами являются: вульва, влагалище, шейка и тело матки, маточные трубы, яичники; гормонозависимы также и внерепродуктивные системные структуры — молочные железы, нижние отделы моче-

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

выделительной системы. Кроме того, половые гормоны оказывают определенное влияние на ЦНС, кожу, мышцы, печень, костную ткань, сердечно-сосудистую систему. В связи с развивающимися в периоде климактерия патофизиологическими системными сдвига­ми возникают факторы риска развития ряда патологических состо­яний, являющихся следствием как дефицита эстрогенов (КС, дис­трофические заболевания нижних отделов мочеполовой системы, системный остеопороз, атеросклеротические изменения сердечно­сосудистой системы), так и повышенной продукции половых гор­монов (гиперпластические процессы и опухоли гормонозависимых органов).

К факторам риска указанных изменений, имеющих отношение к упомянутым выше состояниям избытка и дефицита гормонов, с равной степенью значимости относятся изменения липидного обме­на. Возрастные изменения липидного спектра крови развиваются как у мужчин, так и у женщин (рис. 1.33), что является дополнительным доказательством протекторной роли половых гормонов. К числу до­вольно распространенных и постоянных признаков постменопаузы относится увеличение массы тела, с которым в определенной мере связано поддержание адекватного гормонального гомеостаза в орга­низме женщины в переходные годы ее жизни. С другой стороны, у женщин, вступающих в период климактерия с выраженным ожирени­ем, резко возрастает риск сердечно-сосудистой патологии. Получены

Рис. 1.33. Соотношение липидов низкой и высокой плотности у лиц различного возраста (по [102])

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

доказательства того, что при ожирении угасание функции яичников наступает заметно раньше, чем у женщин с нормальной массой тела. Согласно данным К. Klinga, Th. Hoist и В. Runnebaum [116], получен­ным при обследовании 186 здоровых женщин и 176 страдающих тя­желым ожирением, у женщин с ожирением и повышенным уровнем

ФСГ климактерий наступает д на 4 года раньше.

Параллельно с повыше­нием ФСГ отмечено преждев­ременное снижение уровня Э₁ и Э₂ и при одинаковом уровне ЛГ — пониженный уровень андростендиона в сравнении с таковым при нормальной мас­се тела у женщин различных возрастных категорий в преде­лах от 40 до 60 лет. Параллель­но с увеличением массы тела отмечаются возрастные изме­нения типа телосложения, ха­рактеризующиеся увеличени­ем окружности грудной клет­ки и межвертельного размера (рис. 1.34). В процессе общего осмотра женщины в климак­терическом периоде обращают на себя внимание возрастные изменения кожных покровов, характеризующиеся истонче­нием эпидермиса, снижением общего тургора, появлением морщин, наличием симптома «стеганого одеяла» и другими типичными признаками ста­рения организма.

К числу наиболее типич­ных возрастных изменений органов репродуктивной сис­темы непосредственно отно-

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

сятся атрофические изменения вульвы, прогрессирующее выпаде­ние волос на лобке, истончение кожи наружных гениталий. В ре­зультате постепенного исчезновения подкожной жировой клетчатки уменьшаются большие половые губы и исчезают малые половые губы. Отсутствие эстрогенной стимуляции проявляется нарушени­ями процесса созревания многослойного плоского эпителия стенок влагалища, в результате чего кольпоцитограмма приобретает вна­чале промежуточный характер, а в последующем характеризуется преобладанием клеток парабазального типа. В результате снижения количества гликогена во влагалищном эпителии рН влагалищного содержимого возрастает до 6, 0—8, 0. Соответственно этому снижа­ется сопротивляемость к микробному фактору и создаются условия для развития старческого кольпита. Влагалище становится уже и ко­роче, происходит облитерация влагалищных сводов, потеря склад­чатости, может возникать диспареуния.

Уменьшаются размеры матки, масса ее снижается со 120 до 50—60 г и позже даже до 25—30 г. Слизистая тела матки истончает­ся, железы ее становятся короткими, окружены фиброзированной стромой. Вместе с тем в течение длительного времени она сохра­няет способность реагировать на эндо- и экзогенные эстрогенные влияния. Атрофия эндометрия в сочетании с олигоменореей и эпи­зодами аменореи обычно являются первыми клиническими прояв­лениями климактерия. Истончение мышечного слоя стенки шейки матки способствует тому, что граница многослойного плоского и цилиндрического эпителия в области наружного зева шейки матки как бы смещается в просвет шеечного канала и эта область перестает быть доступной для осмотра с помощью кольпоскопа. Маточные трубы после менопаузы находятся в состоянии покоя, их мышечный слой и слизистая претерпевают те же изменения, что и тело матки. Размеры яичников уменьшаются, они сохраняют характерную не­ровную поверхность. У женщин в постменопаузе возрастает число урологических симптомов. Особой подверженностью к изменени­ям атрофического характера отличается дистальная часть уретры, вследствие которых могут образовываться структуры с последую­щей обструктивной цистопатией и накоплением остаточной мочи. В целом наиболее характерными признаками локальных возрастных изменений в органах репродуктивной системы являются нарушения биологических барьеров и подверженность в связи с этим различ­ным бактериальным и вирусным инвазиям. Этому способствуют

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

атрофия наружных гениталий, зияние половой щели и опущение стенок влагалища, снижение защитных способностей влагалищно­го эпителия и барьерных функций содержимого влагалища. Тело матки приобретает срединное положение вследствие потери тону­са дном матки и ослабления связочного аппарата; в этих условиях резко возрастает подвижность матки и ее неустойчивость не только к чрезмерным, но и к повседневным физическим напряжениям и усилиям. Этому способствуют также и атрофические изменения со стороны поддерживающего аппарата половых органов в области промежности и тазового дна.

Изложение материалов, касающихся характеристики состояния репродуктивной системы в период угасания ее функции, целесоо­бразно завершить рассмотрением конкретных данных об особен­ностях течения климактерия в современных условиях на примере одного из регионов нашей страны. Так, исследования Э. И. Сле-пышевой и Г. А. Лопыриной [38] в сравнении с опубликованными Е. М. Вихляевой в 1966 г. данными, а также данными других авто­ров, показали отчетливую тенденцию к удлинению репродуктивного периода и более позднему наступлению климактерия и менопаузы за 25-летний промежуток времени, разделяющий исследованные женские популяции.

В этом исследовании изучение возрастных границ и особенно­стей течения физиологического климактерия проведено в популяции 749 женщин 45-58 лет с помощью специальной квалификационной шкалы. Свидетельством начал климактерия является комплекс пси­хоэмоциональных, вегетососудистых изменений, нарушений мен­струальной функции и возрастной инволюции половых органов. Для определения периода, соответствующего окончанию климактерия, служили такие признаки, как стойкое прекращение менструальной функции, выявление выраженной атрофии половых органов, уменьше­ния размеров матки и стабильного (на протяжении 3—4 мес.) атрофи-ческого типа кольпоцитограммы, а также исчезновение психоэмоци­ональной и вегетососудистой симптоматики. Несмотря на известную схематичность подобной оценки при довольно широком диапазоне индивидуальных характеристик возрастной инволюции женского организма в современных условиях, подобный подход дает возмож­ность уловить общие тенденции в характеристике этого процесса.

Согласно полученным данным, физиологическое течение кли­мактерия имеет место у 60 % представительниц изученной со-

1.6. Состояние репродуктивной системы в период угасания ее функции

временной популяции. При осложненном его течении у 52, 3% женщин выявлены признаки КС различной степени тяжести, у 34, 2% — дисфункциональные маточные кровотечения, у 14, 6% обследованных — сочетание этих симптомокомплексов. Тяжелое течение осложненного климактерического периода требовало ста­ционарного лечения у 9, 8 % из общего контингента обследованных. При обследовании женщин с физиологическим течением климак­терического периода было установлено, что началу климактерия соответствовал возраст 49, 6 ± 0, 2 лет, наступлению менопаузы — 51, 4 ± 0, 3 года, средняя продолжительность периода регулярных менструальных циклов — 38, 2 ± 0, 4 лет, длительность климактери­ческого периода — 3, 3 ± 0, 8 года. Авторами отмечена частота двух клинических вариантов физиологического течения климактерия. У 1\3 женщин на фоне прогрессирующего нарастания гипоэстроге-нии наблюдался плавный переход от нормального менструального цикла к гипоменструалъному синдрому и наступлению менопаузы в возрасте до 50 лет. У ²/₃ женщин менструальноподобные кровотече­ния приобретали на фоне гиперэстрогении ациклический характер с периодами кратковременного восстановления циклических мен­струаций, склонностью к развитию гиперпластических изменений в эндометрии, более позднему наступлению менопаузы.

Из числа локальных признаков возрастной инволюции репро­дуктивной системы наиболее ранними, появляющимися в начале пременопаузы, являются уменьшение интенсивности оволосения в области лобка, снижение тургора тканей и утончение кожи поло­вых губ. Следующими по времени появления и частоте признаками являются уменьшение размеров матки, сужение наружного зева, уплощение сводов влагалища. Эти изменения у половины женщин появляются в пременопаузе и, как правило, почти у каждой женщи­ны отмечаются спустя 2 года после менопаузы.

Несмотря на то что продолжительность периода гормональной активности яичников детерминирована генетически, различные факторы могут оказывать влияние как на время наступления мено­паузы, так и на особенности течения различных фаз климактериче­ского периода. Это и общий соматический статус, и условия труда и быта, и особенности питания, и климатогеографические условия. Необходимо, кроме того, отметить, что у женщин, выкуривающих более 1 пачки сигарет в день, менопауза наступает в среднем почти на 1, 5 года раньше, чем у некурящих.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

При преждевременном наступлении менопаузы, куда, в соот­ветствии с современными представлениями, относят случаи пре­кращения менструальной функции у женщин 38—43 лет, климакте­рический период приобретает тяжелое течение. Частота преждев­ременного климакса в современных популяциях колеблется от 1, 4 до 12, 5%.

Психологические реакции на наступление климактерия проте­кают неоднозначно. У каждой пятой (20 %) женщины имеет место пассивная реакция с принятием его как неизбежности; у 15 % реак­ция имеет невротический характер и протекает в виде своеобразного сопротивления с нежеланием принимать происходящие изменения, при этом преобладает, как правило, нейропсихическая симптомати­ка; у 10 % женщин развивается повышение социальной активности, возникает критическое отношение к жалобам сверстниц. Адекват­ная реакция с постепенным приспособлением к возрастным нейро-гормональным реакциям организма отмечается у 55 % вступающих в период климактерия женщин.

Литература

1. Анашкина Г. А. Гормональные параметры овуляторного мен­струального цикла женщины в норме и при некоторых формах нарушений репродуктивной функции: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1984.

2. Атлас сканирующей электронной микроскопии клеток, тканей и органов / Под ред. О. В. Волковой, В. А. Шахламова, А. А. Ми­ронова. — М.: Медицина, 1987. — С. 385-435.

3. Бабичев В. Н. Нейрогормональная регуляция овариального цик­ла. — М.: Медицина, 1984. — 238 с.

4. Беляева Л. А. «Система канальцев» в железистом эпителии и ее клиническое значение // Акуш. и гин. — 1984. — № 5. — С. 5-8.

5. Беляева Л. А., Бухвалов И. Б., Железное Б. И. и др. Влияние про-гестинов на ультраструктуру клеток эндометрия при его предо-пухолевых изменениях и раке (исследование органной культу­ры) // Архив пат. — 1982. — № 44. — Вып. 4. — С. 5-12.

6. Богданова Е. Н. Эмоциональный стресс как причина вторичной аменореи у девушек // Акуш. и гин. — 1981. — № 7. — С. 6—8.

Литература

7. Волкова О. В., Малиновский М. С. Матка // БМЭ. — 3-е изд. — 1980. — № 13. — С. 476-480.

8. Волкова О. В. Функциональная морфология женской репродук­тивной системы. — М.: Медицина, 1983. — 224 с.

9. Вундер П. А. Эндокринология пола. — М.: Медицина, 1980.

10. Гинекологическая эндокринология / Под ред. К Н. Жмакина. — М.: Медицина, 1980.

11. Глуховец Б. И., Лебедев С. С, Рязанцев Е. Л. Значение сосу­дистых нарушений в патогенезе хронического сальпингита // Акуш. и гин. — 1983. — № 9. — С. 67-68.

12. Глуховец Б. И., Ухов Ю. П., Лебедев С. С. и др. Гормонально-обусловленные реакции эпителия эндосальпинкса // Арх. анат., гистол. и эмбриол. — 1983. — № 85. — Вып. 7. — С. 72-78.

13. Ежова Л. С, Железное Б. И., Антипова Н. Б. Влияние внутри-маточных контрацептивов на митотический режим эндометрия //Акуш. и гин. — 1980. — № 3. — С. 39-40.

14. Железное Б. И. Принципы гистологической диагностики пато­логии эндометрия // Акуш. и гин. — 1978. — № 1. — С. 68—73.

15. Железное Б. И. Принципы гистологической диагностики па­тологии яичников и маточных труб // Акуш. и гин. — 1978. — № 10. — С. 67-71.

16. Железное Б. И., Беляева Л. А. Изменения пролиферативных процессов эндометрия под влиянием прогестерона и норэтисте-рона в условиях органной культуры // Акуш. и гин. — 1980. — № 3. — С. 32-35.

17. Железное Б. И., Беляева Л. А., Бухвалов И. Б. и др. Ультра­структура и электронно-гистохимические свойства желези­стого эпителия эндометрия женщины // Арх. анат., гистол. и эмбриол. — 1986. — № 91. — Вып. 8. — С. 65-75.

18. Жуковский М. А., Лебедев Н. Б., Семичева Т. В. и др. Нарушения полового развития. — М.: Медицина, 1989. — 272 с.

19. Кобозева Н. В., Гуркин Ю. А. Перинатальная эндокриноло­гия. — Л.: Медицина, 1986. — 312 с.

20. Кобозева Н. В., Кузнецова М. Н., Гуркин Ю. А. Гинекология де­тей и подростков. — Л.: Медицина, 1988. — 293 с.

21. Кондриков Н. И. Патофизиологические особенности маточных труб // Акуш. и гин. — 1989. — № 2. — С. 38-44.

22. Крымская М. Л. Климактерический период. — М.: Медицина, 1989. — 271 с.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

23. Куперт А. Ф. Эпителий экто- и эндоцервикса в онтогенезе // Акуш. и гин. — 1981. — № 6. — С. 18-21.

24. ЛичкоА. Е. Подростковая психиатрия. —Л.: Медицина, 1985. — 416 с.

25. Лукин В. А. Исследование катехоламинов и активности моно-аминоксидазы в эндометрии на протяжении менструального цикла // Акуш. и гин. — 1975. — № 12. — С. 22-24.

26. Международный симпозиум по возрастной периодизации / Ма­тер, симпозиума. — М., 1965. — 31 с.

27. Методы оценки эндокринной функции репродуктивной сис­темы // Сб. науч. трудов ВНИЦ ОЗМР СССР / Под ред. Н. Д. Фонченко. — М., 1986. — 200 с.

28. Мицкевич М. С. Гормональная регуляция в онтогенезе живот­ных. — М.: Наука, 1979. — 156 с.

29. Нарушения репродуктивной системы в период детства и по­лового созревания // Сб. трудов ВНИЦ ОЗМР МЗ СССР / Под ред. М. П. Кузнецовой. — М., 1986.

30. Персианинов Л. С, Железное Б. П., Богоявленская П. В. Физио­логия и патология сократительной деятельности матки. — М.: Медицина, 1975. — С. 5-80.

31. Петрова Е. П. Гистологическая диагностика заболеваний мат­ки. — М.: Медицина, 1964. — 172 с.

32. Покровский В. А., Козаченко В. П. и др. Дисплазии и внутри-эпителиальная карцинома шейки матки. — М.: Медицина, 1970. — 245 с.

33. Прянишников В. А. Функционально-морфологическая модель организации эпителия нормального, гиперплазированного и опухолевого эндометрия человека // Арх. пат. — 1979. — №41. —Вып. 1. —С. 60-66.

34. Резников А. Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. — Киев: Наука, 1982.

35. Розен В. Б., Смирнов А. П. Рецепторы и стероидные гормоны. — М.: Изд-во МГУ, 1981. — 309 с.

36. Селезнева Н. Д., Железное Б. И. Доброкачественные опухоли яичников. — М.: Медицина, 1982. — 287 с.

37. Серов В. Н. Послеродовые нейроэндокринные заболевания. — М.: Медицина, 1978. — 246 с.

38. Слепышева Э. П., Лопырина Г. А. Современные особенности климактерия у женщин // Акуш. и гин. — 1986. — № 5. — С. 38-40.

Литература

39. Сметник В. П., Ткаченко Н., М., Глезер Г. А., Москаленко Н. П. Климактерический синдром. — М.: Медицина, 1988. — 285 с.

40. Толчиева О. И., Прянишников В. А., Жемкова 3. П. Биопсия эн­дометрия. — М.: Медицина, 1978. — 232 с.

41. Торганова И. Г., Коханский И. Н., Адамян Л. В. и др. Множе­ственный корреляционный анализ зависимости между содер­жанием половых гормонов в периферической крови, фоллику­лярной жидкости и размерами фолликула // Пробл. эндокри-нол. — 1984. — № 2. — С. 30-34.

42. Уланова Л. Н., Володина Н. Н., Жаховская Р. И. и др. О стандар­тизации показателей полового созревания детей и подростков // Педиатрия. — 1981. — № 4. — С. 70-72.

43. Фонченко Н. Д., Алексеева М. Л., Щедрина Р. Н., Новиков Е. А. Некоторые функциональные характеристики репродуктивной системы самки зеленой мартышки // Акуш. и гин. — 1986. — № 3. — С. 68-70.

44. ХаррисонД., Уайнер Д., ТэннерД. и др. Биология человека: Пер. с англ. — М.: Мир, 1979. — 611 с.

45. ХэмА., КормакД. Гистология: Пер. с англ. — М.: Мир, 1983. — Т. 5. — 296 с.

46. Шахламова М. Н. Морфофункциональные и цитологические особенности эндоцервикса при применении оральных контра­цептивов // Акуш. и гин. — 1988. — № 8. — С. 50-54.

47. Щедрина Р. Н., Стурчак С. В., Боброва Е. Г. и др. Изучение специфичности эстрадиолсвязывающей системы маток мор­ских свинок // Бюл. экспер. биол. мед. — 1976, 83. — № 8. — С. 989-993.

48. Щедрина Р. Н., Минина Л. Изучение особенностей связывания ряда эстрогенов с эстрогенрецепторными системами гипота-ламо-гипофизарных структур морских свинок // Бюл. экспер. биол. мед. — 1980, 54. — № 10. — С. 478-480.

49. Яковлева И. Л., Черный А. П. и др. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации. — Кишинев: Штиинца, 1981. — 128 с.

50. Amendt P., Rohde W., Dormer G. Alters-undgeschltchts-abhangige Serum Konzentratiftnen von LH, FSH una Prolaktin in Kinde-salter // Dtsch. Gesundheitswes. — 1983. — Vol. 38. — № 15. — P. 577-583.

51. ApterD., Vinko R. Serumpregnenolone, progesterone, 17a-hydroxy-progesterone, testosterone and 5a-dihydrotestosterone during female puberty // J. clin. Endocr. — 1977. — Vol. 45. — P. 1039-1042.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

52. Apter D., Pakarinen A., Vihko R., Hammond G. L. Adrenocrotical function in puberty, serum АСГН, Cortisol and dehydroepiandroster-one in girls and boys // Acta paediat. scand. — 1979. — Vol. 68. — P. 420-423.

53. Backstrom C, McNetttyA., Leask R. et al. Pulsatile secretion of LH, FSH, prolactin, oestradiol and progesterone during the human men­strual cycle // Clin. Endocrinol. — 1982. — Vol. 17. — P. 29-42.

54. Baggish S., Pauerstein C, Woodruff J. Role of stroma in the regenera­tion of the endometrial epithehum // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1967. — Vol. 98. — P. 459-465.

55. Baird D. Factors regulating the growth of the preovulatory follicle in the sheep and human // J. Reprod. Fertil. — 1983. — Vol. 69. — P. 343-352.

56. Bayard ¥., Damilano S., Robel P. et al. Cytoplasmic and nuclear es­tradiol and progesterone receptors in human endometrium // J. clin. Endocr. — 1978. — Vol. 46. — № 4. — P. 635-648.

57. Baker E. Body weight and the initiation of puberty // Clin. Obstet. Gynecol. — 1985. — Vol. 28. — № 3. — P. 573-579.

58. Bergman K. S., Schwaizberg S. D., Harris В. Н. Pregnancy following repair of vaginal atresia // J. pediat. Surg. — 1988. — Vol. 23. — №11. —P. 1063-1064.

59. Bond J., Robinson G, Farmer S. Differential expression of two neu­tral cell-specific (3-tubulin mRNAs during rat brain development // Molec. cell Biol. — 1984. — Vol. 4. — P. 1313-1327.

60. Bouchard P., Lagoggicy M., Brailly S. et al. Gonadotropin-releasing hormone pulsatile administration restores LH pulsatility and normal testosterone levels in males with hyperprolactinemia // Endocrin. Matabol. — 1985. — Vol. 60. — № 2. — P. 258-262.

61. Branchard C, Goodyer C, Refebere J. Functional zonation of the human fetal adrenal cortex pathways of Cortisol synthesis in the fetal and definitive zones // J. Steroid Biochem. — 1984. — Vol. 20. — № 6B. — P. 1424.

62. Buttman V. Mullerian anomalies and their management // Fertil. and Sterh. — 1983. — Vol. 40. — № 2. — P. 159-163.

63. Carmel P., Araki S., Ferin M. Pituitary stalk blood collection in rhesus monkeys: evidence for pulsatile release of gonadotropin-re­leasing hormone (GHRH) // Endocrinology. — 1976. — Vol. 99. — P. 243.

Литература

64. Carr В. R., Parker С. R., Simpson E. R. The regulation of cholesterol metabolism in the human fetus // J. Steroid Biochem. — 1984. — Vol. 20. — № 6B. — P. 1415.

65. Casper R., Yen S. Simultaneous pulsatile release of prolactin and luteinizing hormone-releasing factor agonist // J. clin. Endocr. — 1981. —Vol. 51. —P. 934.

66. Casper R. F., Yen S. С. С. Neuroendocrinology of menopausal flush­es, a hypothesis of flush mechanisms // J. clin. Endocr. — 1985. — Vol. 23. — № 3. — P. 293-312.

67. Chappel S. C, Ulloa-Agurre A., Ramaley J. Sexual maturation in female rats: time-related changes in the isoelectric focusing pattern of anterior pituitary follicle-stimulating hormone // Biol. Reprod. — 1983. — Vol. 28. — № 1. — P. 198-205.

68. Check Y, Rankin A., Techman M. The risk of fetal anomalies as a result of progesterone therapy during pregnancy // Fertil. and Ste-ril. — 1986. — Vol. 45. — № 3/4. — P. 575-577.

69. Claugh R., Radrigues-Siers J. Synaptic changes in the hypothala­mus of the prepubertal female rat administered estrogen. // Amer. J. Anat. — 1983. — Vol. 167. — P. 205-211.

70. Clark S., Ellis N., Styne D. et al. Hormone ontogeny in the ovine fetal demonstration of pulsatile luteinizing hormone secretion by the fetal pituitary // Endocrinology. — 1984. — Vol. 115. — P. 1774-1777.

71. Clarke J., Cummings J. The temporal relationship between gonado-tropin-releasing hormone (GnRH) and luteinizing hormone (LH) secretion in ovariectomized ewes // Endocrinology. — 1982. — Vol. 111. —P. 1737.

72. Clarke J., Cummings J. Increased GnRH pulse frequency associated with estrogen-induced LH surge in ovariectomized ewes // Endo­crinology. — 1985. — Vol. 116. — P. 2376-2381.

73. Clyman M. A new structure observed in the nucleoulus of the human endometrial epithelial cell // Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1963. — Vol. 86. — № 4. — P. 430-432.

74. Corley K., Valk Т., Kelch R., Marshall J ^r. Estimation of GnRH pulse amplitude during pubertal development // Pediat. Res. — 1981. — Vol. 15. — P. 157-161.

75. Crowley W., Fillicori M., Spratt D. et al. The physiology of gonado-tropin-releasing hormone (Secretion in men and women) // Recent Progr. Hormone Res. — 1985. — Vol. 41. — P. 473-480.

' Вихляева Е. M.

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

76. Dallenbach F., Vonderlin D. The innervation of the human en­dometrium //Arch. Gynak. — 1973. — Bd. 215. — P. 365-376.

77. Dallenbach-Hettweg G. Endometrium. Pathologische Histologic in Diagnostik und Forschung. Zweite Aufl. — Heidelberg — New York, 1981.— 351 p.

78. Diagnosis and treatment of fertility/ Eds. P. Rowl, E. Vikhlyaewa. — Toronto: Hans Huber Publ., 1985.

79. Dierschke D., Attacharya A., Atkinson L. et al. Circhoral oscilla­tions of plasma LH levels in the ovariectomized monkey // Endocrino­logy. — 1970. — Vol. 87. — P. 850-853.

80. Dubrauszky V., Pohlmann G. Strukturveranderungen am Nucleo­lus von Korpusendometriumzellen wahrend der Sekretionsphase // Naturwissenschaft. — 1960. — Bd. 47. — P. 523-524.

81. Elkind-Hirsch K., Ravnikar U., SchiffL. et al. Determination of en­dogenous immununoreactive luteinizing hormone-releasing hormone in human plasma // J. clin. Endocr. — 1982. — Vol. 54. — P. 600-602.

82. Elkind-Hirsch K., Platia M., SchiffL. Elevation of plasma immu-noreactive LH-RH in hyperprolactinemiac-amenorrheic women on bromocryptine therapy // J. Reprod. Med. — 1987. — Vol. 32. — № 1. — P. 5-9.

83. Endocrinology and physiology of reproduction / Ed. P. Leung et al. — New York — London: Plenum Press, 1987. P. 23.

84. Endocrinology and physiology of reproduction / Eds. P. Leung, D. Armstrong, K. Ruf, W. Aoger. — New York and London: Plenum Press, 1987. — 359 p.

85. Endocrine rhythms / Ed. D. T. Krieger. — New York: Raven Press,

1979. — P. 143.

86. Endocrinology of human infertility: New aspects / Ed. P. G. Crosig-nani, B. L. Rubin. — London: Academic Press. — 1981. — 306 p.

87. Episodic Hormone Secretion (from Basic Science to Clinical Ap­plication) / Eds. T. Wagner, M. Filicori. — Hamelin: TM-Verlag, 1987. — 260 p.

88. Espey L. Ovulation as an inflammation reaction // Biol. Reprod. —

1980. — Vol. 22. — № 1. — P. 73-107.

89. Evans E., Baskevritch P., Rocherford H. Estrogen-receptor-DNA
activation. Difference between activation by estrogen and anti-
estrogen // Europ. J. Biochem. — 1982. — Vol. 128. — № 1. —
P. 185-191.

Литература

90. Ferin M., Dyrenfurth L., Cowchock S. et al. Active immunization to 17p-estradiol and its effects upon the reproductive cycle of the rhesus monkey // Endocrinology. — 1974. — Vol. 94. — P. 765-776.

91. Ferin M., Van Vugt D., Wardeaw S. The hypothalamic control of the menstrual cycle and the role of endogenous opioid peptides // Recent Progr. Hormone Res. — 1984. — Vol. 40. — P. 441-456.

92. Ferruhn V. Die Ektopie in der neugeborenen Periode. Bine vaginosko-pische Studie // Geburtsh. u. Frauenheilk. — 1979. — Bd. 39. — № 7. — P. 568-573.

93. Fritz M., Speroff R. The endocrinology of the menstrual cycle: the interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms // Fertil. and Steril. — 1982. — Vol. 38. — № 5. — P. 509-529.

94. Fritz M., Speroff R. Current concepts of the endocrine characteristics of normal menstrual function: the key to diagnosis and management of menstrual disorders //Clin. Obstet. Gynec. — 1983. —Vol. 26. — № 3. — P. 647-689.

95. Gambacciani M., Liu J., Swartz W. et al. Intrinsic pulsatility of lutei­nizing hormone from the human pituitary in vitro // Neuroendo-crinology. — 1987. — Vol. 45. — P. 402-406.

96. Genazzani A., Petralgia F., Facchinetti F. et al. Puberty and body weight: the role of circulating opioids // J. Steroid Biochem. — 1984. — Vol. 20. — P. 1426-1430.

97. Genazzani A., Facchinetti F., Petralgia F. et al. Correlations between plasma levels of opioid peptides and adrenal androgens in prepuberty and puberty // J. Steroid Biochem. — 1989. — Vol. 19. — № 1. — P. 891-895.

98. The Gonadotropins: Basic science and clinical aspects in females. — London — New York: Academic Press, 1982.

99. Gronros M., Ktemi P., Salmi Т., Rauramp L., Punnonen R. Ovarian production of estrogens in postmenopausal women // Int. J. Gynec. Obstet. — 1980. — Vol. 18. — № 2. — P. 93-98.

100. Hafez E. Structural and ultrastractural parameters of the cervix // Obstet. Gynecol. Survey. — 1982. — Vol. 37. — № 6. — P. 507-506.

101. Haus E., Lakatua D., Halberg F. et al. Chronobiological studies of plasma prolactin in women in Kyushu, Japan, and Minnesota, USA // J. clin. Endocr. — 1980. — Vol. 51. — P. 632-636.

102. Heiss G., Tamir J., Davis C. et al. Lipoprotein-cholesterol distrib­utions in selected North American populations // Circulation. — 1980. — № 1. — P. 302-315.

7* 195

Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте

103. Hodgen G. The dominant ovarian follicle // Fertil, and Steril. — 1982. — Vol. 38. — № 5. — P. 281-300.

104. HoffJ., Lasley В., Wang C. et at. The two pools of pituitary gonado-tropin-regulation during the menstrual cycle // J. Clin. Metab. — 1977. — Vol. 44. — P. 302-312.

105. Hoffman A., Crowley W. Induction of puberty in men by long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing horm­one // New Engl. J. Med. — 1982. — Vol. 307. — P. 1237-1243.

106. Honore L., O'Hara K. Ovarian hilus cell heterotopia // Obstet. and Gynec. — 1979. — Vol. 53. — № 4. — P. 561-564.

107. Hormones and Breast Cancer / Ed. M. С Piko, P. K. Silters, C. N. Welsh. — New York: Banbury Report & Cold Spring Harbor Laboratory. — 1981. — 262 p.

108. Jakackl R., Kelch R., Sander S. et al. Pulsatile-secretion of luteini­zing hormone in children // J. clin. Endocr. — 1982. — Vol. 55. — P. 453-458.

109. Janne O., Kontlla K, Vlnko R. Progestin receptors in human tis­sues: concentrations and finding kinetics // J. Steroid Biochem. — 1976. — Vol. 7. — № 11/12. — P. 1061-1068.

110. Johnson M., Everitt B. Essential Reproduction. — Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne: Blackwell Scientific Publication, 1984. — 367 p.

111. Jungblut P., Heklm N. Mayer H. et al. Subcellular distribution, pro­perties and interrelationship of oestrogen receptors in endometrium and other target tissues // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. — 1983. — Vol. 21. — P. 473-480.

112. Kaufman J., Kesner J., Wilson R. et al. Electrophysiological mani­festation of LHRH pulse generator activity in the rhesus monkey: influence of alpha-adrenergic and dopaminergic blocking agents // Endocrinology. — 1985. — Vol. 116. — P. 1327-1331.

113. Kelch R., Hopwood N, Sauder S. et al. Evidence for decreased sec­retion of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) in pubertal boys during short term testosterone treatment // Pediat. Res. — 1985. — Vol. 19.— P. 112-117.

114. Kesner J. S., Kaufman J. M., Wilson R. С et al. The effect of morphine on the electrophysiological activity of the hypothala­mic luteinizing hormone releasing hormone pulse generator in the rhesus monkey // Neuroendocrinology. — 1986. — Vol. 43. — P. 686-691.

Литература

115. King R. Structure and function of steroid receptors // J. Endocr. — 1987. — Vol. 114. — № 3. — P. 341-343.

116. Klinga K, Hoist Th., Runnebaum B. Influence of severe obesity on peripheral hormone concentrations in pre- and postmenopausal women // Europ. J. Obstet. Gynec. — 1983. — Vol. 15. — № 2. — P. 103-112.

117. Knobil E., Plant Т., Wildt L. et al. Control of the rhesus monkey menstrual cycle: permissive role of hypothalamic gonadotropin-rele-asing hormone // Science. — 1980. — Vol. 207. — P. 1371-1375.

118. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle // Re­cent Progr. Hormone Res. — 1980. — Vol. 36. — P. 53-88.

119. Korenman S. Relation between estrogen inhibitory activity and bi­nding to cytosol of rabbit and human uterus // Endocrinology. — 1970. — Vol. 87. — № 8. — P. 1119-1112.

120. Lenasi H., Hudnik-Plevnik R., Rakar J. et al. Distribution of pro­gesterone receptors between the cytosol and nuclear fraction in nor­mal and neoplastic human endometrium // J. Steroid Boichem. — 1987. — Vol. 26. — № 4. — P. 457-463.

121. Lenton E., Sulaiman R., Soborvale O. et al. The human menstrual cycle plasma concentrations of prolactin, LH, FSH, oestradiol and progesterone in conceiving and non-conceiving women // J. Reprod. Fertil. — 1982. — Vol. 65. — № 1. — P. 131-139.

122. Leyendecker G., Struve Т., Pl