Клиническая картина. Угнетение нормальных ростков кроветворения приводит к появлению анемического синдрома

Угнетение нормальных ростков кроветворения приводит к появлению анемического синдрома. Метапластическая анемия не имеет клинических особенностей, проявляется помимо бледности кожных покровов общей слабостью, головокружением, шумом в ушах одышкой и сердцебиением. Угнетение мегакариоцитарного ростка сопровождается появлением кровоточивости, геморрагический синдром представлен носовыми, десневыми, маточными кровотечений и различного размера кровоизлияниями на коже. Угнетение нормального гемопоэза объясняет появление инфекционных осложнений. В дебюте острых лейкозов могут наблюдаться рецидивирующие инфекционные осложнения как бактериальной, так и вирусной природы.

Такая закономерность опухолевой прогрессии как метастазирование характеризуется при острых гемобластозах появлением очагов вне костномозгового кроветворения – лимфаденопатии, спленомегалии, увеличение размеров печени. Метастазирование в головной и спинной мозг сопровождается появлением неврологической симптоматики – диффузных или локальных головных болей, очаговых и проводниковых расстройств. Как проявления синдрома опухолевой пролиферации следует рассматривать лейкемиды кожи и, возможное, метастатическое поражение внутренних органов. Кроме анемии, повышенной кровоточивости, органомегалии, инфекционных осложнений может иметь место немотивированная лихорадка, мигрирующие флебиты, суставной синдром и другие проявления паранеопластического синдрома.

Еще раз клинические синдромы:

1. Анемический синдром;

2. Геморрагический синдром;

3. Синдром опухолевой пролиферации;

4. Синдром опухолевой интоксикации;

5. Синдром инфекционных осложнений;

6. Паранеопластический синдром (неспецифическая реакция организма на опухоль, например неврологические расстройства). Также при ОМЛ: ДВС синдром (облигатное осложнение), оссалгии (гиперплазия в трубчатых костях).

Диагностика.

1). ОАК. Помимо анемии, тромбоцитопении, изменения количества лейкоцитов (лейкопения, лейкоцитоз), изменений в лейкоцитарной формуле (нейтропения, лимфоцитоз) в периферической крови могут быть обнаружены бласты.

2). Цитология костного мозга (стернальная пункция) – бластная трансформация костного мозга с количеством бластов более 20%.

3). Цитохимическая диагностика.

При нелимфобластных лейкозах:

1. Положительная реакция на миелопероксидаза;

2. Положительная реакция на судан черный В;

3. В части случаев положительная реакция на неспецифическую эстеразу;

4. Отрицательная ШИК-реакция.

4). Иммунофенотипирование, которое позволяет с большой вероятностью разделить все лейкозы на субварианты (определить вариант → прогноз, особенности лечения у М3 варианта- острый промиелоцитарный).

5). Все остальные исследования позволяют оценить распространенность процесса и вовлечение в патологический процесс внутренних органов (УЗИ внутренних органов, Ro-исследования, эндоскопическая диагностика), наличие сопутствующих заболеваний (ЭКГ, биохимическое исследование крови и пр.).

К факторам неблагоприятного прогноза при острых миелобластных лейкозах относятся:

1. Возраст больного старше 60 лет;

2. Число лейкоцитов в дебюте заболевания более 30 х 109/л;

3. Высокое содержание ЛДГ в сыворотке крови;

4. Предшествующая заболеванию миелодисплазия;

5. Тяжелый геморрагический синдром и/или нейролейкемия в дебюте болезни;

6. Варианты заболевания М5, М6, М7;

7. Цитогенетические характеристики опухолевых клеток - (t(10; 11), t(6; 9), любая моносомия, t(9; 22), комплексные аберрации и пр.;

8. Неадекватная цитостатическая терапия с нарушением доз, сроков введения и продолжительности.

Лечение.

Принцип эрадикации – максимально полное уничтожение опухолевых клеток. Выздоровлением при ОЛ следует считать безрецидивную ремиссию продолжительностью более 2 лет.

Понятие ремиссии включает в себя три группы критериев:

1. Клинические критерии:

1.1.Отсутствие геморрагического синдрома;

1.2. Отсутствие анемии;

1.3. Отсутствие опухолевой гиперплазии;

1.4. Отсутствие опухолевой интоксикации.

2. Критерии периферической крови

2.1.Количество нейтрофилов более 1, 5 х 109/л;

2.2. Количество тромбоцитов более 100 х 109/л;

2.3. Безусловное отсутствие бластов в периферической крови.

3. Костно-мозговые критерии:

3.1. Количество бластов в периферической крови менее 5%;

3.2. Нормальное соотношение ростков.

Помимо принципа эрадикации при лечении ОЛ реализуются следующие положения:

1. Этапность терапии. При лечении последовательно реализуются три этапа терапии:

Индукция ремиссии;

Консолидация ремиссии;

Поддерживающая терапия.

2. Проводится полихимиотерапия (ПХТ) – комбинация циклоспецифичных и циклонеспецифичных цитостатических препаратов, воздействующих на все этапы деления клетки.

3. Прерывистость – непременное условие лечения. Перерывы между курсами полихимиотерапии имеют протекторную функцию и функцию создания «опухолевого плацдарма» дл проведения ПХТ.

Лечение острых миелобластных лейкозов – протокол ОМЛ -01.10 (программа 7+3)

Противопоказания для лечения по протоколу:

1. Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма сердца и проводимости, острый инфаркт миокарда;

2. Почечная недостаточность, за исключением случаев обусловленных лейкемической инфильтрацией почек;

3. Печеночная недостаточоность, гипербилирубинемия более 1, 5 норма, гиперферментемия более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%;

4. Тяжелая пневмония, дыхательная недостаточность;

5. Сепсис;

6. Угрожающие жизни кровотечения;

7. Тяжелые психические расстройства;

8. Декомпенсированный сахарный диабет.

Программа индукции ремиссии при ОМЛ включает три курса ПХТ. Первый курс «7+3», состоит из цитозара в дозе 100 мг/м2 2 раза в сутки каждые 12 часов в течение 7 дней и даунорубицина в дозе 60 мг/м21 раз в сутки первые три дня. Два последующих курса («7+3») включает цитозар 200 мг/м2 в сутки круглосуточная инфузия в течение 7 дней и даунорубицин в дозе 60 мг/м2 1 раз в день в первые три дня. Перерыв между курсами составляет 28 дней. Если спустя 4 недели после завершения курса ПХТ показатели периферической крови не восстановились, то перерыв может быть увеличен до 35 дней и даже до 7-8 недель.

Если у больного после второго курса индукции в стернальном пунктате определяется более 10% бластных клеток, то констатируется резистентная форма ОМЛ и пациента переводят на программу терапии рефрактерных форм. При наличии у больного бластов менее 5%, констатируется достижение ремиссии и начинается выполнение курсов консолидации.

Программа консолидации включает два курса ПХТ. Первый – «7+3-Ida» предполагает введение в течение 7 дней цитозара в дозе 100 мг/м2 в 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в комбинации с идарубицином в дозе 8 мг/м2 1 раз в сутки на протяжении 3 дней. Второй – «7+3-Mito» включает цитозар и митоксантрон. Цитозар назначают по 100 мг/м2 дважды в день в течение 7 дней, а митоксантрон по 10 мг/м2 1 раз в сутки три дня. Перерывы между курсами консолидации составляют 28-35 дней. Продолжительность перерыва зависит от показателей периферической крови.

Программа поддерживающего лечения предполагает проведение пяти курсов 5+5 (м) (или 5+2). Курс состоит из двух препаратов – цитарабин назначается по 50 мг/м2 2 раза в сутки в течении 5 дней и меркаптопурина (тиогуанина) 60 мг/м2 в сутки на протяжении 5 дней. Курсы проводятся с интервалами в 4 недели.

После проведения программ индукции ремиссии, консолидации ее и поддерживающй терапии больным проводят полное контрольное обследование и в отсутствии данных за лейкемический процесс «снимают» с терапии. Дальнейшее наблюдение проводится на протяжении пяти лет и включает контрольные исследования костного мозга три раза в год первые три года и далее два раза в год на 4 и 5 годах диспансеризации

Повторное обнаружение маркеров МОБ после их исчезновения в процессе терапии или их персистенция на всех этапах лечения является фактором риска развития рецидива. В подобной ситуации необходимо решить вопрос о трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Показаниями к трансплантации кроветворных стволовых клеток является:

1. Всем больным, имеющим HLA-идентичных сиблингов в первой полной ремиссии независимо от возраста после завершения программ индукции и консолидации;

2. Больные с Ph-позитивным острым лейкозом;

Чрезвычайно важной составляющей лечения острых лейкозов является профилактика нейролейкемии. При ОМЛ этот раздел терапии проводится в случае диагностики вариантов М4, М5, при всех формах ОМЛ с лейкоцитозом более 30 х 109/л, при всех формах ОМЛ с выявленными кожными лейкемидами. Основным этапом профилактики нейролейкемии являются пять люмбальных пункций с интратекальным введением трех препаратов - метотрексата, цитозара и преднизолона. Профилактика проводится в период терапии на этапе индукция/консолидация. Далее профилактическое введение цитостатиков в спинно-мозговой канал проводится 1 раз в 3 месяца в период поддерживающей терапии.