Подготовка библиотек веществ к компьютерному скринингу (in silico)

Дизайн библиотек веществ для машинного скрининга заключается в подборе множества эталонных веществ с 2D- и 3D-дескрипторами и конструировании их моделей на компьютере на основе набора атомных (декартовых) координат всех атомов каждой молекулы. При этом используются разнообразные доступные базы данных по строению (РСА) синтезированных или виртуальных (электронных) структур, данных библиотек геометрий стандартных фрагментов (модельных групп атомов) и программы автоматизированного перевода двухмерных структур в трёхмерные. В случае составления сфокусированной библиотеки берут остов-скелет одного известного ЛВ или алкалоида и модифицируют введением одной-двух функциональных групп, а затем вводом биоизостерических группировок и фрагментов. Так, при дизайне «из фрагментов» ГАМК-подобных ПЛВ в программе создаётся список функциональных групп-синтонов, виртуально присоединяемых к скелету в определённых точках и список продуктов присоединения. В дизайне из фрагментов иногда встречаются трудности в определении типа и характеристик атома (объём, гибридизация и т.п.), которые в совокупности учитываются как атомные составляющие силового поля конструируемой молекулы. Например, для дизайна N-ацил-2, 6-дифенилпиперидона-4 в библиотеке фрагментов имеются NH-пиперидон (атом азота имеет тетраэдрическую конфигурацию) и ацильная группа. Однако при переходе от этих фрагментов к целевой структуре меняется гибридизация атома азота на тригональную (планарную). Поэтому в данном случае понадобятся данные по РСА или квантово-химические расчёты для уточнения типа азотного атома. В случае насыщенных замещённых циклов и их сочленении возникают вопросы о их наиболее стабильных конформациях и геометрической аксиально-экваториальной изомерии заместителей. Данные РСА позволяют обычно разрешить эти проблемы однозначно.

При формировании т ем атической библиотеки создаётся база данных для скрининга множества соединений, взаимодействующих с одной и той же биомишенью или имеющих одну и ту же биоизостерию. Дизайн диверсифицированного семейства-библиотеки веществ более труден. Решение этой задачи связаны с установлением пределов по разнообразию химических групп, их числу, методам синтеза и по аналогам существующих ЛВ. Библиотеку можно пополнять имеющимися в литературе структурами, доступными на рынке и на складах веществами.

Перед проведением машинного скрининга из подготовленной библиотеки удаляются неподходящие структуры. Обычно исключаются: а) все слишком реакционноспособные или имеющие большую кислотность структуры (хлорангидриды, имины, фенолы); б) структуры, содержащие токсофорные группы (для дизайна ЛВ; для конструирования пестицидов они важны); в) вещества, не отвечающие требованиям правил Липинского (для оральных ЛВ) и имеющие неудовлетворительные свойства АРМЭТ; г) соединения, которые неселективно связываются с со многими ферментами и/или приводят к их денатурации; д) дубликаты или структуры уже проходившие аналогичный скрининг; е) фильтруются слишком сложные структуры, ошибочные структуры, а также противоионы. Кроме того проводят вычисления физико-химических и топологических дескрипторов.