Дескрипторы для виртуального скрининга

Накопленные к настоящему времени данные о результатах биоскрининга огромного массива веществ, их применении в медицине и детальных данных об их строении и механизме взаимодействия с биомишенью в организме позволили разработать и успешно применять программы для компьютерного прогнозирования биоактивности любых синтезированных или еще не полученных соединений. Разработаны и успешно используются для поиска новых эффективных лекарств как обычная методология количественной оценки связи структура-биоактивность, которая базируется на дескрипторном описании структур взаимодействующих веществ, так и трехмерная методология, где учитываются также стерические и электростатические поля, окружающие молекулу биоактивного лиганда и активный участок молекулярной биомишени. Подобное использование компьютерной техники может быть основано на кластерном (статистическом) анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемым ими биоактивностей. Кластерный анализ является статистическим методом оценки биоактивности на основе ее проявления в классах и группах веществ, которые обладают аналогичными структурными элементами и физико-химическими свойствами, отображаемыми в наборе множества дескрипторов.

Для осуществления компьтерного анализа связи QSAR и получения данных по виртуальной биоактивности рассматриваемых структур выводят корреляционные уравнения, в которых биоактивность известных ЛВ является функцией их физико-химических параметров - дескрипторов. Например, подобные дескрипторы могут включать до нескольких сотен топологических и геометрических характеристик (растворимость,, поляризуемость, ионизация, электронные эффекты, стереохимические эффекты и т.п.). Затем подобные уравнения применяют для оценки биоактивности неизвестных веществ, обладающих своим набором дескрипторов. То есть, для определения схожести веществ строят матрицы их подобия, используя для описания веществ подходящие молекулярные дескрипторы.

Молекулярные дескрипторы разбивают на следующие классы:

1) Макроскопические или глобальные дескрипторы (1D, одномерные); к ним относят экспериментально определяемые параметры: т.пл., т. кип., плотность, молекулярную рефракцию, коэффициент распределения в смеси 1-октанол/вода, молекулярная масса, число гетероатомов, колец, одинарных и двойных связей, число циклов, число Н-связей; эти дескрипторы легко подсчитываются и предсказывают (например, по программе SMILES, InChI) растворимость, связываемость с рецептором, класс ЛВ или отсутствие ЛВ-подобия.

2) Микроскопические геометрические и конформационные молекулярные дескрипторы (2D и 3D, двух- и трёхмерные); этой группе дескрипторов, описывающих объёмные, пространственные параметры молекулы, принадлежат конфигурационная и конформационная структуры фрагментов (кодирование координат атомов и 3D-фармакофора), площадь поверхности молекулы и её отдельных значимых фрагментов, размеры молекулы и её сегментов (объём); конформационными дескрипторами являются число точек фармакофора, форма молекулы (электростатические поля всей молекулы и её фрагментов), спектры ЯМР, ИК спектры.

3) Микроскопические топологические молекулярные дескрипторы (2D, двухмерные, в линейном представлении); они определяются расположением атомов и их связности в молекуле, выражаемыми, соответственно, в виде вершин (атомы) и рёбер (связи) графа; указываются подструктуры (базовые циклы) и отпечатки топологии («пальцев»); индексы топологии и связности не меняются в отличие от геометрических параметров при непрерывном преобразовании молекулярного графа; большинство 2D- и 3D-дескрипторов кодируют в виде битовой строки – последовательности нулей и единиц (двоичное представление данных). Сравнивая битовые строки, устанавливают подобие двух химических веществ А и Б, выражаемое численным значением коэффициента Танимото (Т_с). Оно рассчитывается по формуле:

Т_с = с/а + b + с

Где а – число битов, равных 1 только для вещества А;

b - число битов, равных 1 только для вещества Б;

с - число битов, равных 1 для обоих веществ А и Б;

Т_с изменяется от нуля (для двух непохожих веществ) до единицы (для двух идентичных веществ).

По отпечаткам «пальцев» (по заранее заданным структурным элементам – атомам, фрагментам, циклам) можно быстро провести поиск подструктур и разбить на структруные группы множество веществ. По молекулярным графам и связности в формулах (кодирование свойств атомов и связей) легко осуществляется визуализация библиотеки и поиск подструктур.

4) Электронные или электростатические дескрипторы: электронная плотность и порядки связей (по данным РСА), потенциал ионизации (по данным масс-спектрометрии); расчетные эффективные заряды на атомах, порядки связей, энергии молекулярных орбиталей, дипольные моменты, расчётные валентные, геометрические и фонформационные параметры; здесь учитываются сведения о распределении зарядов в молекуле, её полярности и поляризуемости, соотношении полярных групп к неполярным.