Эндотоксикоз как реализация вредоносного действия эндогенной интоксикации

Повреждающее действие факторов эндогенной интоксикации на организм больного может быть сосредоточено в трех основных направлениях:

- в форме остановки обменного процесса в связи с задержкой отведения или удаления конечного продукта обмена или ближайших предшествующих метаболитов;

- в форме переключения синтетических процессов на продукцию нефизиологических соединений, вплоть до так называемого «летального синтеза», ведущего к появлению во внутренней среде избытка резко токсичных веществ;

- в форме повреждения клеточных мембран, которое является наиболее вредоносным. Во всяком случае, современные представления о механизме действия эндотоксинов на уровне клеток целостного организма основываются на ведущей роли в нем мембранодеструктивных явлений.

Считается, что все формы вредоносного действия эндотоксинов на органы и системы целостного организма реализуются в специфическом ответе на первичное повреждающее действие этих субстанций. Такой ответ организма не только ограничивает, но и расширяет как повреждающее воздействие таких субстанций, так и поступление их во внутреннюю среду и может быть обозначен как эндотоксикоз. На его фоне происходит появление новых очагов их продукции и резервуаров, где они могут накапливаться, и откуда они могут поступать (например, из паретичной кишки). Это усугубляет патологические изменения структуры органов-мишеней токсической агрессии и усиливает расстройства функциональной системы детоксикации.

Эндотоксикоз представляет собой такой же типовой патологический процесс как гипоксия, некробиоз, воспаление и в целостном организме сосуществует вместе с ними. В зависимости от темпа развития начальной токсинемии эндотоксикоз может быть острым, при котором диапазон поступающих во внутреннюю среду организма больного эндотоксинов будет быстро расширяться; затяжным, когда успевают срабатывать хотя бы частично компенсирующие механизмы, и хроническим, при котором адаптационные возможности организма больного долго компенсируют проявления начальной токсинемии.

Особенности острого эндотоксикоза как типового патологического процесса определяются его органными и системными проявлениями. Первые характеризуются теми или иными нарушениями деятельности легких, сердца, печени и почек, тонкой и толстой кишок, головного мозга от избыточного функционирования этих органов до развития органной несостоятельности. Системные реакции, отражающие развитие острого эндотоксикоза, проявляются значительными нарушениями гемореологии, регуляции агрегатного состояния крови или персистирующим иммунным ответом на первичную агрессию и повышением содержания во внутренней среде веществ, уровень которых не соответствует физиологически нормальному составу внеклеточной жидкости.

В начале острого патологического явления, которое привело к развитию эндогенной интоксикации, за счет циркуляции крови, которая обеспечивает межорганные гуморальные связи в целостном организме, эндотоксические субстанции распространяются во внутренних органах. Если защитные механизмы организма больного в состоянии обезвреживать эти субстанции, клинических проявлений эндотоксикоза не возникает, хотя он и существует, что проявляется гиперактивностью жизненно важных функций. Запускаются адаптационные гормональные реакции, расширяется внеклеточное жидкостное пространство, расширяются возможности органов детоксикации. При недостаточности защитных и регуляторных реакций, обеспечивающих захват, метаболизацию или биотрансформацию эндотоксических средств, например, с помощью моноцитарно-макрофагальной системы, эти субстанции начинают накапливаться во внутренней среде в концентрациях, превышающих физиологический уровень. Мониторный лабораторный контроль на этом этапе острого эндотоксикоза способен определить увеличение концентрации или активности основного маркера эндогенной интоксикации. При этом адаптационные возможности организма больного способны поддерживать на нормальном уровне его основные гомеостатические показатели.

Напряжение и истощение защитных сил организма, возникновение активных системных реакций, например, в форме избыточной активности системы регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), калликреинкининовой системы, системы регуляции перекисного окисления липидов (ПОЛ) или иммунной системы, ведет к расширению источников токсической аутоагрессии и углублению эндогенной интоксикации. Эндотоксины действуют вредоносно, не только изменяя функциональное состояние регуляторных систем, но и проникая в малоповрежденные или даже активированные на предыдущих стадиях эндотоксикоза клетки. Это вызывает нарушение функционирования их органелл, повреждение клеточных мембран и даже ускоряет цитолиз и апоптоз, что ведет к еще большему нарушению распределения цитолокализованных веществ и к появлению во внутренней среде больного патологических метаболитов.

При прогрессировании эндотоксикоза эти расстройства становятся основой развития органных дисфункций и в последующем так называемой последовательно развивающейся полиорганной несостоятельности - ПОН (sequential multiple organ failure). Развитие ПОН определяет как исход эндотоксикоза, так и задачи интенсивной терапии. На этой стадии эндотоксикоза кризисным может стать развитие несостоятельности и одного органа жизнеобеспечения: значительные нарушения вначале не успевают захватить другие органы. Но в силу целостности ни одна из жизненно важных функций такого организма не остается индифферентной. Отсюда разные виды эндогенной интоксикации в конце концов приобретают в принципе сходные клинические признаки. Сближение проявлений интоксикации может быть предельно выражено именно на развитой стадии острого эндотоксикоза, когда обменные механизмы гуморальных расстройств превалируют над резорбционными и ретенционными.

На системном уровне действие факторов эндогенной интоксикации зависит от состояния функциональной системы или органа-мишени, на которые направлен вредоносный эффект первичных и вторичных эндотоксических средств. Так, их действие на центральную нервную систему при остром эндотоксикозе проявляется в виде различной по выраженности энцефалопатии. Последняя обусловлена дезадаптацией и существенным изменением на фоне эндогенной интоксикации биохимических процессов, обеспечивающих течение рефлекторных и нейрогуморальных реакций. Точкой приложения действия эндотоксических средств могут стать синаптические мембраны с последующим изменением природы нервного импульса и появлением в ЦНС патологических очагов возбуждения. Это ведет к изменению биологической активности физиологически опосредованных продуктов обмена с выявлением их патологического влияния. Все эти изменения реализуются через разноуровневые нервные связи и формируют клинику токсической энцефалопатии, приводя к нарушению подвижности нервных процессов и психической активности, что реализуется в виде различных клинических вариантов нарушений бодрствования и сознания.

На начальных стадиях эндотоксикоза могут регистрироваться психические расстройства в виде острого психоза. При дальнейшем развитии и углублении эндотоксикоза нарушения бодрствования могут трансформироваться в коматозные состояния, глубина которых объективизируется с помощью различных шкал (чаще всего шкалы комы Глазго). Для проявления и прогрессирования энцефалопатии у конкретного больного имеет значение наличие предшествующего эндогенной интоксикации повреждения головного мозга (травма, инсульт, нейроинфекция) или хронической экзогенной интоксикации (алкоголизм), возникшей иногда за годы до момента развития эндотоксикоза.

Функциональное состояние вегетативной нервной системы и нейроэндокринной регуляции в этих обстоятельствах также изменяется. Наиболее повреждаемой оказывается симпато-адреналовая система, изменение активности которой при токсинемической агрессии создает условия для сохранения и расширения эндогенной интоксикации и углубляет эндотоксикоз. При сохранении патологических явлений, ведущих к развитию эндотоксикоза, характерно существенное влияние первичных и вторичных факторов эндогенной интоксикации на содержание нейромедиаторов в тканях органов жизнеобеспечения (печень, почки, тонкая кишка). Дисбаланс медиаторов приводит к падению периферического сосудистого сопротивления с раскрытием сосудистых шунтов и глубокой гипоксией печени, что считается характерным проявлением истощения механизмов циркуляторной адаптации к эндоксическому стрессу. В почках, вследствие угнетения активности тканевой монооксидазы под влиянием токсинемии, наблюдается, наоборот, тенденция к увеличению тканевого содержания норадреналина, что приводит к стойкому повышению вазоконстрикции на уровне почечных микрососудов.

Изменение функционального состояния дыхательной системы на фоне эндотоксикоза определяется, прежде всего, нарушением условий легочного газообмена. На первых стадиях этого патологического процесса чаще всего оно проявляется возрастанием частоты дыхания (тахипноэ) при снижении его глубины. Такие изменения темпа дыхания в значительной степени обусловлены усилением афферентации из хеморецепторных зон под влиянием факторов эндогенной интоксикации, циркулирующих в крови, и изменением общей активности ЦНС. При этом не исключается и влияние ацидоза ликвора, который нередко возникает на фоне обменных нарушений. Избыточное возбуждение дыхательного центра сопровождается неадекватным увеличением работы дыхательной мускулатуры. Это ведет к существенному возрастанию потребления ею кислорода (вместо обычно небольшой доли в 1% системного транспорта кислорода) и в конечном состоянии к утомлению и истощению дыхательной мускулатуры.

Снижение глубины дыхания само по себе изменяет распределение вдыхаемого воздуха в паренхиме легких, что снижает эффективность оксигенации крови в легких. Это происходит на начальных стадиях эндотоксикоза при одновременных нарушениях легочного кровообращения, несмотря на отсутствие значительных структурных изменений в легких. Воздействие факторов эндогенной интоксикации на легочную паренхиму будет проявляться также возрастанием легочного сосудистого сопротивления. По мере своего развития эндотоксикоз способствует возрастанию проницаемости легочных микрососудов с прогрессирующим на таком фоне интерстициальным отеком легких. Кроме прямого повреждения микрососудов, одновременно снижается активность сурфактанта, определяющего стабильность воздушности легочной ткани, провоцируется естественная склонность легочных ацинусов к спадению с развитием микроателектазирования.

Под действием некоторых ЭТС (протеазы, липазы, ЦИК, цитокины и другие медиаторы воспаления) и активированных нейтрофилов повреждается эпителий легочных капилляров, что ведет к нарушению в легких метаболизма катехоламинов, гистамина и серотонина, других вазоактивных веществ, простагландинов. Все это реализуется в повреждение альвеолярного эпителия и нарушение недыхательных функций легких, в том числе и одной из самых мощных из них - детоксикационной. Легкие в такой ситуации из гомеостазрегулирующего органа превращаются еще в один источник эндотоксинов, участвуя в реализации поздних стадий эндотоксикоза. Это может быть подтверждено параллельным исследованием содержания молекул средней массы в центральной венозной и артериальной крови.

Расстройства кровообращения при острой эндогенной интоксикации формируются за счет изменения производительности сердца и нарушений микроциркуляции, обусловленных как первичной токсинемией, так и вторичной токсической аутоагрессией. На первых стадиях под влиянием гиперкатехоламинемии и повышения уровня глюкокортикоидов с возрастанием потребности в О₂ гемодинамика находится обычно на уровне гипердинамии (МОК свыше 3, 8 л/мин·м^-2). По мере накопления эндотоксических средств и углубления обменных расстройств тахикардия нарастает, развивается энергодинамическая сердечная недостаточность.

Среди многочисленных факторов, влияющих на состояние кровообращения на фоне эндотоксикоза, определенно можно выделить различные нарушения кислотно-основного состояния и накопления недоокисленных продуктов, повышенное содержание в крови биологических аминов и полипептидов, бактериальных токсинов и т.д. Во многих случаях эндогенной интоксикации производительность сердца может длительно оставаться достаточной вследствие сохранения коронарного дебита кровообращения, вопреки снижению кровообращения в других сосудистых зонах. Правда, возрастание тахикардии у взрослого пациента за пределы 120-130 уд./мин неизбежно приводит к снижению коронарного кровотока. Это функциональное изменение кровообращения вначале обычно не нарушает органного миокардиального транспорта кислорода, за исключением пациентов с исходно недостаточным коронарным кровотоком (ИБС).

Существуют и специфически действующие на сердце факторы эндогенной интоксикации, среди которых особое место отводят фактору депрессии миокарда - ФДМ (FDM) - полипептиду массой 13000 Д. Этот фактор поступает в кровь из любых ишемизированных тканей. Однако отмечена его определенная органоспецифичность: значительные количества ФДМ образуются в поджелудочной железе при отечной форме острого панкреатита. Этот ишемический токсин существенно снижает сократимость миокарда и производительность сердца, что ведет к стойкой артериальной гипотензии. Прямым или опосредованным гипотензивным эффектом обладают и другие полипептиды, появляющиеся в плазме крови при патологических процессах, ведущих к эндогенной интоксикации: кишечный полипептид или ферритин.

Результатом микроциркуляторных нарушений оказывается снижение эффективного ОЦК, внутрисосудистая секвестрация клеток крови, которая наслаивается на истинную гиповолемию, возникающую нередко у больного с эндогенной интоксикацией вследствие внесосудистых потерь тканевой жидкости. На таком фоне резко снижает свою действенность механизм транскапиллярной циркуляции жидкости, что ведет к избыточному набуханию межклеточного вещества и переходу во внеклеточное пространство уже клеточной жидкости. На фоне выраженной интоксикации на микроциркуляцию оказывает неблагоприятное действие не только изменение количества и состава плазмы крови, но и повреждение мембран клеток крови с изменением их пластичности и повышением агрегационной способности, что существенно ухудшает гемореологические показатели и способствует усугублению органных повреждений.

На поздних стадиях эндотоксикоза вследствие снижения венозного возврата и секвестрации в микроциркуляторном русле значительного количества крови, эти секвестраты становятся зонами задержки эндотоксических средств и могут играть роль источников токсинемии при восстановлении микроциркуляции в ходе интенсивной терапии. Вследствие стойкого снижения венозного возврата сердечный выброс снижается настолько, что коронарный кровоток не может сохраняться в необходимых пределах. Наступает гипоксия миокарда со стойким снижением его сократительной способности. Сочетанное воздействие системного и местного ацидоза, повреждение мембранолокализованных энзимных систем, дезорганизация миокардиальных волокон вследствие избытка катехоламинов и других эндотоксинов способствует на поздних стадиях эндотоксикоза неуклонному прогрессированию сердечной недостаточности. Гипердинамический режим кровообращения переходит в гиподинамический (менее 2, 4 л/мин·м^-2). Такой режим гемодинамики на фоне расстройств легочного газообмена ведет к предельному ухудшению транспорта кислорода к тканям. Предшествующие развитию эндогенной интоксикации поражения мышцы сердца, возрастные и метаболические изменения в ней ускоряют развитие необратимых расстройств кровообращения.

В целом особенности режима гемодинамики соответствуют стадиям развития эндотоксикоза, что позволило в большинстве случаев избрать ее показатели как источник информации. Так В.Я. Белый (1987) показал, что при разлитом перитоните опора на гемодинамические критерии позволяет диагностировать фазу перитонита: гипердинамический режим соответствует реактивной фазе по Симоняну. Переход к нормодинамическому режиму свидетельствует о наступлении токсической фазы, наконец, гиподинамический режим характерен для терминальной фазы разлитого перитонита.

Структурно-функциональные проявления эндотоксикоза со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть зафиксированы в виде трех синдромов, иногда сочетающихся друг с другом:

- острых язв желудка и реже двенадцатиперстной кишки, еще реже язв подвздошной кишки;

- диарейного синдрома на начальной стадии острого эндотоксикоза;

- синдрома кишечного пареза.

В развитии кишечного пареза и энтероррагии могут иметь значение не только прямое влияние эндотоксинов на механизмы регуляции кишечной моторики, но и гиперсимпатикотония, часто сопутствующая эндогенной интоксикации, и закономерные электролитные расстройства, прежде всего гипокалиемия и клеточный дефицит иона калия, которые могут появляться на ранних стадиях посттравматической и осложненной послеоперационной болезни. Атония желудка с гиперсекрецией, прогрессирование кишечного пареза, дислокация условно патогенной микробиоты из толстой кишки в тонкую, избыточная контаминация последней при повышении проницаемости кишечного барьера для живых бактерий, эндотоксинов и факторов патогенности микробиоты значительно увеличивают роль этого источника эндотоксинов на последующих стадиях эндотоксикоза любого происхождения. Прогрессирующее нарушение пристеночного и внутриполостного пищеварения наряду с микробными факторами, появление продуктов патологического пищеварения на фоне усиленной потери жидкости и электролитов в просвет паретичной кишки позволяют говорить о кишечной недостаточности как одном из компонентов так называемого септического синдрома, характерного для многих критических состояний. Для такого синдрома характерен отчетливый гиперметаболизм в сочетании с органными дисфункциями органов жизнеобеспечения без определенного очага инфекции. Эндотоксины из кишечного содержимого, попадая в портальный кровоток через морфологически интактную, но ослабленную в результате растяжения и ишемии слизистую оболочку паретичной кишки, наносят «удар» по иммунным защитным механизмам больного. Тем самым снижается резистентность его организма к факторам токсической агрессии. Нарушение гуморальных каскадов в такой ситуации и приводит к развитию органных дисфункции и ПОН по следующему алгоритму: кишечная токсинемия / бактерии - стимуляция образования «фактора некроза опухоли» - распространенное повреждение органов жизнеобеспечения - «септический синдром».

Действие факторов эндогенной интоксикации при развитии острого эндотоксикоза на печень и почки во многом связывают с региональными и органными нарушениями транспорта О₂. Причем, значение имеют не только гемоциркуляторные расстройства, но и вредоносное действие многих эндотоксинов непосредственно на эти органы жизнеобеспечения. Одновременно с действием факторов, снижающих доставку кислорода к гепатоцитам, в механизмах повреждающего действия на печень имеет значение и нарастающий дефицит энергетических субстратов. Влияние на ткань печени и почек некоторых факторов эндогенной интоксикации, например, бактериальных токсинов, во многом определяется их тропностью к этим органам, что может играть решающую роль в их повреждении по мере развития эндотоксикоза. Длительное существование гипербилирубинемии любого происхождения ведет к существенным изменениям гепатоцитов и их участия в биотрансформации токсических субстанций.

Функциональное состояние печени и кровообращение в ней в значительной степени определяет и активность печеночного отдела моноцитарно-макрофагальной системы, которая представлена клетками Купфера. До тех пор, пока функциональная активность этих клеток сохраняется, микроорганизмы, попадающие из кишки в портальный кровоток, обезвреживаются в печени. Если барьерная функция этого органа на фоне эндоксикоза существенно нарушается, кишечные бактерии и микробные токсины прорываются в системный кровоток с усилением эндогенной интоксикации и прогрессированием эндотоксикоза.

Как и для печени, холемия может иметь существенное значение для формирования почечных проявлений эндотоксикоза: доказано, что потребление О₂ в почках ингибируется желчными солями и индолом. При затяжном эндотоксикозе, сопровождающем механическую желтуху, это приводит к перестройке почечной паренхимы с дегенерацией канальцевого эпителия, растяжением клубочков с последующей атрофией эпителия и токсическим нефросклерозом. Однако основное значение в генезе почечных проявлений эндотоксикоза имеет недостаточная коррекция транспорта О₂, сочетающаяся с эндогенной интоксикацией различного происхождения в случаях значительной гипоксемиии, стойкой гиповолемии, предельного падении сердечного выброса миокардиального генеза, особенно на фоне тяжелой анемии. Эти нарушения могут стать причиной почечной недостаточности с усилением интоксикации за счет ретенции токсинов. Ее развитие определяется редукцией органного кровообращения и снижением клубочковой фильтрации. Возможен вариант остановки фильтрации с так называемым коллапсом нефронов, сохранивших способность к реабсорбции первичной мочи.

Кроме того, в генезе нарушений функции почек на фоне острой эндогенной интоксикации имеет значение и механизм концентрирования органотоксических субстанций в почечных канальцах за счет реабсорбции воды. К прямому токсическому повреждающему воздействию на канальцевый эпителий может присоединиться и обтурационный эффект за счет выпадения продуктов превращения гемоглобина и миоглобина в кислой первичной моче. В какой-то мере это может быть связано с выпадением белков острой фазы воспаления при инфекционно-воспалительном эндотоксикозе или отеке канальцевого эпителия с нарушением плазмофильтрации в значительной части нефронов.

Системность проявлений эндотоксикоза в первую очередь определяется неблагоприятным действием многих факторов эндогенной интоксикации, особенно вторичных, на систему регуляции агрегатного состояния крови (РАСК). Это имеет отношение к воздействию этих факторов на деформируемость клеток крови и расстройства регуляции свертывающей и противосвертывающей систем крови. Многие эндотоксины являются прямыми или косвенными инициаторами каскада свертывания крови, воздействуя на систему РАСК через тот же механизм, что и при действии калликреинкининовой системы - через активацию фактора Хагемана. Одновременно происходит активация тромбоцитов с повышением их агрегационной способности и повреждение эндотелия с развитием микроваскулита. Сочетание этих патологических явлений становится основой такого явления как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) крови, конкретная характеристика которого будет зависеть от остроты эндотоксикоза и массивности токсинемической агрессии. При остром эндотоксикозе ДВС крови может доходить до уровня тотального тромбогеморрагического синдрома, тогда как при затяжном течении эндотосикоза диссеминированное свертывание крови будет проявляться системной гиперкоагуляцией или иметь местные проявления в виде локализованных тромбозов.

Системность действия факторов эндогенной интоксикации проявляется также в изменении состояния эритрона и характерных реакциях лейкоцитарного ростка. Среди гематологических показателей, которые обоснованно квалифицируют как атрибут эндотоксикоза, на первый план выступает анемия. В патогенезе анемии при эндогенной интоксикации существенное значение придается не только угнетению эритропоэза в связи с действием ряда эндотоксинов на эритроидный росток костного мозга. Значение имеет также дефицит пластических субстратов и, прежде всего, белковая недостаточность, в меньшей степени нарушения поступления, усвоения и обмена железа в организме больного. При поражении почек может сказаться задержка экскреции ингибиторов эритропоэза, обычно удаляемых из организма с мочой. На выраженность и темп развития анемизации также не исключается влияние ускоренного старения эритроцитов в связи с их мембранными повреждения и присоединением гемолитического компонента, имеющего как иммунный, так и неиммунный генез, например, эритродиурез в ответ на лихорадку. При остром эндотоксикозе эти явления усугубляются так называемой секвестрацией эритроцитов в зонах медленной циркуляции крови и появлением дегенеративных форм эритроцитов, продолжительность жизни которых значительно меньше.

В ответ на острый эндотоксикоз изменяется и реакция лейкоцитарного ростка, что зависит от вида эндотоксикоза. При хирургическом эндотоксикозе характерным измением считается лейкоцитоз на фоне лимфопении, появление избытка молодых форм нейтрофилов. Под влиянием факторов эндогенной интоксикации изменяется не только количество, но также структура и функция нейтрофилов. Такие сдвиги наиболее выражены тогда, когда лейкоциты становятся основным фактором противодействия расширению источника интоксикации (микробной). Хотя прямого соответствия между этими гематологическими сдвигами и массивностью инфекта нет, численные выражения этих изменений, начиная с известного лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), предложенного Я.Я. Кальф-Калифом, могут служить критерием выраженности инфекционно-воспалительного эндотоксикоза.

Сопутствующую гранулоцитозу лимфоцитопению и моноцитопению в таких обстоятельствах можно рассматривать как критерии иммунной недостаточности и снижения потенциальных возможностей иммунного реагирования организма больного для защиты от промежуточных продуктов обмена и факторов тканевой деструкции с отчетливыми антигенными свойствами. Все эти моменты должны учитываться при проведении базисного лечения заболевания, приведшего к эндотоксикозу, поддерживающей терапии и выборе метода активной детоксикации.