Способ применения и дозы. Препарат разводят в 2 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций и вводят глубоко внутримышечно по 1 г ежедневно (не превышая дозу 20 мг/кг/сут) в течение 2

Препарат разводят в 2 мл 0, 9% раствора хлорида натрия для инъекций и вводят глубоко внутримышечно по 1 г ежедневно (не превышая дозу 20 мг/кг/сут) в течение 2 месяцев (максимальная длительность приема препарата). Для внутривенной инфузии растворенный капреомицин должен быть разведен в 100 мл 0, 9% раствора хлорида натрия и введен в течение 60 мин.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов

I поколение II поколение III поколение

Стрептомицин Гентамицин Амикацин

Неомицин Тобрамицин

Канамицин Нетилмицин

Стрептомицин, канамицин и амикацин используют при лечении туберкулеза.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы и короткие курсы терапии могут уменьшить степень проявления нежелательных реакций.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Спектр активности

Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0, 5-1, 5 ч после в/м введения.

Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при снижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2, 5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Нежелательные реакции

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, снижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при снижении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение " заложенности" в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

ЦНС: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление чувства жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Специфическая терапия:

· Туберкулез (стрептомицин, канамицин, амикацин).

Противопоказания

Аллергические реакции на аминогликозиды.

Предостережения

Беременность. Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Имеются сообщения о развитии необратимой двухсторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали аминогликозиды (стрептомицин, тобрамицин) во время беременности. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.

Педиатрия. При использовании повышенных доз у грудных детей отмечалось угнетение ЦНС, проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате сниженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов. С осторожностью следует назначать детям младшего возраста из-за трудностей оценки влияния на слух.

Гериатрия. У пожилых аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. Аминогликозиды необходимо дозировать в соответствии с возрастом, массой тела и функцией почек. Не следует назначать максимальные дозы. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить терапевтический лекарственный мониторинг.

Неврологические заболевания. При паркинсонизме и миастении возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады. При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.

Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады.

Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.

Лекарственные взаимодействия

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с b-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физикохимической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Информация для пациента

При терапии аминогликозидами необходимо обращать внимание на любые изменения со стороны органов слуха, вестибулярного аппарата или мочевыводящей системы. При появлении шума или звона в ушах, головокружения, нарушении координации движений или неустойчивости, снижении слуха, значительном увеличении или уменьшении количества мочи, повышенной жажде необходимо обратиться к врачу.

Правила дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: традиционный, когда их вводят 2-3 раза в сутки и однократное введение всей суточной дозы.

Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические испытания показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как и при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы снижаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита.

При использовании аминогликозидов для лечения больных туберкулезом рекомендуется однократный прием всей суточной дозы. Стрептомицин назначают 2-х месячным курсом, а максимальный срок применения канамицина – 3 месяца.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях мочевыводящих путей - минимальные или средние. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается либо снижением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других антимикробных средств, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны, которые получили практическое применение во фтизиатрии. Основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы, поэтому наиболее точное определение данной группы лекарств – 6-фторхинолоны. Несмотря на сходство химического строения нефторированых и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам. Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов. В настоящее время проходят клинические испытания препараты BMS 284756 и PGE 9509924, которые относятся к новой группе хинолонов – дез-фтор(6)-хинолоны. У этих препаратов фтор введен в структуру молекулы не в положение 6, а в положение 8-го хинолонового цикла (или аналога).

Согласно рабочей классификации, предложенной R.Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:

Классификация хинолонов

I поколение (нефторированные хинолоны):

· Налидиксовая кислота

· Оксолиновая кислота

· Пипемидовая (пипемидиевая) кислота.

II поколение (“грамотрицательные” фторхинолоны):

· Ломефлоксацин

· Норфлоксацин

· Офлоксацин

· Пефлоксацин

· Ципрофлоксацин.

III поколение (“респираторные” фторхинолоны):

· Левофлоксацин

· Спарфлоксацин

IV поколение (“респираторные” + “антианаэробные” фторхинолоны и нефторированные хинолоны):

· Моксифлоксацин

· Гемифлоксацин*

· Гареноксацин*

* На стадии клинических испытаний

Нефторированные хинолоны имеют ограниченное клиническое применение для лечения инфекций мочевыводящих путей и кишечника (как правило, в качестве препаратов второго ряда), что обусловлено узким спектром их активности (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae), особенностями фармакокинетики и быстрым развитием резистентности, носящей перекрестный характер в пределах всей группы.

Фторхинолоны (ФХ), разрешенные для клинического применения в 80-х годах, отличаются широким спектром антимикробного действия (грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, микоплазмы, хламидии, рикетсии, боррелии), высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для внутривенного введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью последних дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности обходится на 20-40% дешевле парентеральной.

В комбинированной химиотерапии туберкулеза, в качестве препаратов второго ряда, используют офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. Проводимые клинические и лабораторные исследования показывают перспективность применения для лечения резистентных форм туберкулеза и других фторхинолонов (гатифлоксацин, спарфлоксацин).

Основными показаниями к терапии ФХ являются устойчивость МБТ к классическим ПТП, а также сочетание туберкулеза с инфекциями нетуберкулезной природы. Однако следует учесть, что фторхинолоны нецелесообразно применять у впервые выявленных больных туберкулезом, скорее они должны быть зарезервированы для лечения ЛУ туберкулеза, особенно при множественной лекарственной устойчивости МБТ.

Большим достоинством этой группы препаратов является высокий комплайенс (соблюдение режима дозирования), что позволяет проводить длительные режимы ХТ.

Необходимо отметить, что на сегодняшний день отсутствуют четкие рекомендации по схемам применения и режимам дозирования ФХ при лечении туберкулеза легких, мало данных о переносимости фторхинолонов и нежелательных реакциях у больных туберкулезом.

Механизм действия

Хинолоны оказывают слабый бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важные ферменты микробной клетки – топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV - нарушают биосинтез ДНК. Влияют также на РНК, синтез бактериальных белков, стабильность клеточных мембран и т.д. Следует подчеркнуть, что ФХ, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма.

ФХ обладают определенным постантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величены ранее действовавшей концентрации.

Спектр активности

К фторхинолонам умеренно чувствительны M.tuberculosis, M.leprae, быстрорастущие атипичные микобактерии (M.avium и др.). Эти препараты активны в отношении внутриклеточно расположенных микобактерий.

Предостережения

Общие для всех хинолонов

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.

Лактация. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы, т.к. они могут вызвать задержку роста и повредить растущие хрящевые ткани. Однако, имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии, не позволяет подтвердить риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем обсуждается возможность назначения фторхинолонов детям по жизненным показаниям (тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в том числе тяжелые хронические процессы; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют назначать пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом.

Нарушения функции почек и печени. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует назначать пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы алюминия, магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств, производных нитроимидазола и метилксантинов.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых людей.

При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Резистентность бактерий к ФХ пока невелика: одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к ФХ, возникают нечасто (10^-9-10^-11); вторичная развивается очень медленно. Отмечается перекрестная резистентность бактерий ко всем фторхинолонам по типу хромосомной (связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу и топоизомеразу IV). При развитии резистентности в результате нарушения транспортных систем бактериальной клетки она может носить перекрестный характер с другими антимикробными препаратами (b-лактамы, аминогликозиды и др.).

Информация для пациентов

Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1200-1500 мл/сут).

Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении болей в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.