Локализация метаболизма лекарственных веществ в организме

В зависимости от места превращения биогенных препаратов и ксенобиотиков можно выделить полостной (энтеральный), внеклеточный (гуморальный) и клеточный, или тканевый, метаболизм лекарств.-'

Полостной, или энтеральный, метаболизм лекарств осуществляется гид­ролитическими ферментами, поступающими в полость желудочно-кишечного тракта. Гидролиз биогенных препаратов происходит с участием тех же пище­варительных ферментов поджелудочной железы и кишечника. Ксенобиотики, имеющие в молекуле пептидные, карбоксиэфирные, гликозидные, амидные, фосфамидные связи, также подвергаются гидролизу. В этом процессе участ­вуют протеолитические и лнполитическке ферменты, ферменты, гндролнзую- щие гликозидные связи. Кроме того, в кишечнике имеется большая группа эстераз (например, карбоксиэстеразы, фосфатазы), фосфамидазы (гидроли- зуют фосфамидные связи в препаратах). Трипсин помимо протеолитической обладает также эстеразной активностью и способен гидролизовать эфирные связи ксенобиотиков.

Внеклеточный, или гуморальный, метаболизм лекарств имеет место во внеклеточных жидкостях (после всасывания препарата и во время циркуляции его в организме), т. е. в крови, лимфе, спинно-мозговой и собственно меж­клеточной жидкостях. Возможно, превращения здесь ограничиваются в основ­ном гидролизом поступивших препаратов (как биогенных, так и ксенобиоти­ков). В крови и других жидкостях эту роль выполняют-протеиназы, различные эстеразы (например, псевдохолинэстераза, фосфатазы и др.). Во внеклеточ­ных жидкостях имеются в небольших количеетвах и другие ферменты, напри­мер алкогольдегидрогеназа, окисляющая спирты, аминооксидазы, окисляющие амины, и т. д., но активность этих ферментов невелика. Роль гуморального звена метаболизма в общем объеме превращений препарата не очень велика. В основном здесь осуществляется гидролиз препаратов, однако если гидролиз имеет существенное значение в инактивации лекарственного вещества, то это звено метаболизма приходится учитывать.

Клеточный (тканевый) метаболизм лекарств. В клетках осуществляется все многообразие метаболических превращений, в том числе и ксенобиотиков Однако прежде чем подвергнуться действию ферментных систем, вещество должно транспортироваться от места введения к клеткам и проникнуть внутрь их через клеточные мембраны. Ксенобиотики транспортируются с помощью тех же механизмов, что и биогенные вещества. В плазме 1фови они' или раст­воряются в жидкой среде, или адсорбируются главным образом на альбумине. В растворенном состоянии или связанные с белками они достигают клеток (тканей). Внутрь клеток они проникают главным образом путем простой и облегченной диффузии, а крупные молекулы — посредством эндоцитоза. Если ксенобиотики являются синтетическими производными биогенных веществ, то возможен активный транспорт их через клеточные мембраны с использованием систем транспорта природных веществ."

Не все ткани и органы одинаково активно превращают ксенобиотики. Основным органом является печень, где имеются ферменты, осуществляющие модификацию и конъюгацию лекарств. Остальные органы и ткани принимают меньшее участие в метаболизме ксенобиотиков.

Превращение ксенобиотиков происходит в разных органоидах клеток пе­чени. Наиболее мощная система метаболизма находится в эндоплазматиче- ской сети (в микросомах). Микросомы являются фрагментами эндоплазма- тической сети, которые образуются при растирании ткани и самопроизвольно замыкаются в пузырьковидные структуры. Итак, в зависимости от локализа­ции метаболизм ксенобиотиков делится на микросомальный и енемикросо- мольный. Вне микросом метаболизм происходит в гиалоплазме, Лизосомах, пероксисомах, митохондриях.

Ферментативные реакции превращения ксенобио'тиков можно разделить на следующие основные группы:

1) окислительно-восстановительные реакции;

2) гидролитические реакции;

3) синтетические реакции или реакции конъюгации;

4) прочие реакции (изомеризации, дециклизации и т. д., осуществляемые изомеразами и лиазами).