![]() Главная страница Случайная страница КАТЕГОРИИ: АвтомобилиАстрономияБиологияГеографияДом и садДругие языкиДругоеИнформатикаИсторияКультураЛитератураЛогикаМатематикаМедицинаМеталлургияМеханикаОбразованиеОхрана трудаПедагогикаПолитикаПравоПсихологияРелигияРиторикаСоциологияСпортСтроительствоТехнологияТуризмФизикаФилософияФинансыХимияЧерчениеЭкологияЭкономикаЭлектроника |
Имизин и амитриптилин по химической структуре относятся к трициклическим антидепрессантам.
Краткие сведения о патофизиологии депрессии Давайте возьмем за основу экзогенную депрессию, поскольку она нам более знакома. При воздействии на человека разнообразных стрессов (включая выполнение больших объемов работы) в организме активизируются так называемые стресс-реализующие системы. Следствием работы этих систем в головном мозге будет накопление в синапсах возбудительных медиаторов – норадреналина, серотонина и пр. Большее количество норадреналина и серотонина начинает выделяться и в тех синапсах, которые расположены на поверхности нейронов, интегрирующих (собирающих и обобщающих) информацию для центров удовольствия и неудовольствия. (рис. 1). При этом норадреналин действует на β -адренорецепторы, что приводит к накоплению в интегрирующих нейронах цАМФ. Серотонин действует на НТ2-рецепторы (серотониновые рецепторы 2 типа), что приводит к накоплению внутри интегрирующих нейронов IP3 (инозитол-1, 4, 5-трифосфат) и ДАГ (диацилглицерол). Все перечисленные внутриклеточные посредники – цАМФ, IP3, ДАГ - активируют различные протеинкиназы (мы учили их с вами в начале семестра). Протеинкиназы фосфорилируют ряд белков, переводя их в активное состояние. Белки воздействуют на ДНК клетки и усиливают синтез iGlu-рецепторов (ионотропные глутаматные рецепторы). Большое количество новых iGlu встраивается в мембрану интегрирующих нейронов, что увеличивает их чувствительность к глутамату. Ранее мы уже отмечали, что глутамат относится к возбудительным медиаторам. Следовательно, под влиянием глутамата при избытке iGlu-рецепторов происходит сильное возбуждение интегрирующих нейронов. Это приводит к тому, что интегрирующие нейроны возбуждают центры неудовольствия и затормаживают центры удовольствия. В связи с избыточной работой центров неудовольствия у человека возникают проявления депрессии.
Механизм действия антидепрессантов Все антидепрессанты действуют на пресинаптические окончания, подходящие к интегрирующим нейронам (рис. 2) Ингибиторы МАО тормозят работу моноаминоксидазы в цитоплазме пресинаптических окончаний, что приводит к накоплению в них больших количеств ноардреналина и серотонина. С одной стороны, это увеличивает выброс данных медиаторов в синаптическую щель, с другой – затрудняет их обратный захват (транслоказы, обеспечивающие обратный захват, перестают работать, поскольку в цитоплазме просто нет места для поставляемых ими молекул медиатора). Как следствие, в синаптической щели увеличивается концентрация норадреналина и серотонина. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина прямо тормозят работу транслоказ, обеспечивающих обратный захват данных медиаторов в пресинаптические окончания. Как следствие, в синаптической щели увеличивается концентрация норадреналина и серотонина. Обратите внимание, что возникает парадокс: именно повышение в синапсах концентрации норадреналина и серотонина привело к депрессии. Но ведь антидепрессанты еще больше увеличивают содержание данных медиаторов в синаптической щели! Почему же тогда они помогают бороться с депрессией? Дело в том, что срабатывает механизм, называемый в народе «клин клином вышибают». При длительном избыточном увеличении содержания норадреналина и серотонина в синапсах происходят избыточная стимуляция β -адренорецепторов и НТ2-рецепторов. Клетка «не выносит такой нагрузки», и происходит как бы «избегание» рецепторов от чрезмерно большого количества медиатора. Происходит это следующими путями:
Рис. 1. Механизм формирования депрессии. Сокращения на рисунке: β -АР – бета-адренорецепторы, НТ2 – серотониновые рецепторы 2 типа, iGlu – глутаминовые рецепторы, цАМФ – циклический аденозинмонофосфат, IP3 – инозитол-1, 4, 5-трифосфат, ДАГ – диацилглицерол. Знак «+» обозначает возбуждение структуры, знак «‒» ее затормаживание. Объяснение в тексте.
Рис. 2. Механизм действия антидепрессантов. Сокращения на рисунке: β -АР – бета-адренорецепторы, НТ2 – серотониновые рецепторы 2 типа, iGlu – глутаминовые рецепторы. Объяснение в тексте. а) часть β -адренорецепторов и НТ2-рецепторов интернализуются – с помощью эндоцитоза окружаются мембраной и в таком виде погружаются в цитоплазму (рис. 2); б) часть β -адренорецепторов и НТ2-рецепторов подвергается десенситизации – меняет конформационную структуру, что приводит - либо к полной неспособности связываться с медиатором, - либо, не смотря на связывание с медиатором, к неспособности активировать G-белки. На рис. 2 десенситизация не показана. в) часть β -адренорецепторов и НТ2-рецепторов просто разрушается (рис. 2). Вследствие того, что в интегрирующих нейронах снижается содержание и работоспособность β -адренорецепторов и НТ2-рецепторов, происходит уменьшение образования цАМФ, IP3, ДАГ. Соответственно, это приводит к уменьшению количества iGlu-рецепторов, что ведет к уменьшению интенсивности глутаматных воздействий на интегрирующие нейроны. Последние затормаживаются и перестают оказывать какие-либо воздействия на центры удовольствия и неудовольствия. В этих условиях происходит затормаживание центров неудовольствия и возбуждение центров удовольствия, что приводит к исчезновению депрессии.
Внимание! Содержание норадреналина и серотонина увеличивается уже через 30 мин после приема антидепрессантов. Однако, антидепрессивный эффект развивается только через 10 – 20 дней систематического приема антидепрессантов. Почему? Дело в том, что это время необходимо для интернализации, десенситизации и разрушения β -адренорецепторов и НТ2-рецепторов, а также для последующего уменьшения количества iGlu-рецепторов.
Характеристика лекарственных средств и показания
1. Обычная депрессия (без дополнительных синдромов) – можно применить любой антидепрессант. Наиболее часто используют ингибиторы обратного захвата серотонина. 2. Депрессия с астеническим синдромом – используют ингибиторы МАО и имизин. Это связано с тем, что эти лекарственные средства обладают психостимулирующим действием. 3. Депрессия с тревожным синдромом – назначают амитриптилин, поскольку он обладает седативным действием.
Побочные эффекты 1. Ингибиторы МАО обладают гепатотоксичностью и не совместимы с некотрыми пищевыми продуктами (сыр, пиво, кофе). 2. Неселективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (трициклические антидепрессанты) обладают М-холиноблокирующей активностью (как у атропина): - переключение зрения вдаль (нарушение аккомодации – способности глаза перестраиваться на видение ближних и дальних предметов), расширение зрачков → нарушение оттока внутриглазной жидкости → повышение внутриглазного давления (поэтому эти антидепрессанты противопоказаны при глаукоме) - сухость во рту - тахикардия - расслабление тела мочевого пузыря, спазм сфинктера мочевого пузыря → затруднение мочеиспускания (поэтому эти антидепрессанты противопоказаны при атонии мочевого пузыря) - и т.д.
Внимание! Антидепрессанты называют также «тимолептиками», что в переводе с греческого означает «оживляющий душу, настроение» (греч. thymos – душа).
|