Обсуждение

Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что пероральный препарат дабигатрана этексилат (в дозе 150 мг или 220 мг один раз в день), прием которого начинали в половинной дозе в раннем послеоперационном периоде (в среднем через 3, 4 часа после операции) и продолжали в полной дозе в течение 6-10 дней, был не менее эффективным по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг один раз в день, применение которого начинали вечером накануне операции, для профилактики ВТЭ после операции полной замены коленного сустава. Не было выявлено различий между двумя дозами дабигатрана этексилата и эноксапарина в отношении первичной конечной точки, характеризующей безопасность (кровотечения) или частоты развития неблагоприятных реакций в процессе лечения и наблюдения. В целом, частота развития первичной конечной точки, характеризующей эффективность (прежде всего ВТЭ), в этом исследовании была сходной с аналогичным показателем в предыдущих исследованиях, включая исследования, в которых применялся дабигатрана этексилат и эноксапарин. Хотя частота развития ВТЭ при применении эноксапарина в данном исследовании (38%) была на нижней границы ожидаемого диапазона по сравнению с более ранними исследованиями среди пациентов после замены коленного сустава, где частота развития ВТЭ составляла 44–46% [10, 16, 17] – полученное значение вошло в предполагаемый диапазон частоты ВТЭ (30–48%) и заданную границу эквивалентности (non-inferiority margin), которую использовали при расчетах объема выборки.

Безопасность антикоагулянтой терапии обращает наибольшее внимание врачей травматологов, особенно в случае замены коленного сустава, когда кровоизлияние в протез сустава может привести к катастрофическим последствиям для результатов лечения [21]. В этом исследовании частота тяжелых кровотечений при применении всех видов лечения была низкой (1, 3-1, 5%); при применении эноксапарина частота развития кровотечений была сходной с аналогичным показателем, выявленным в результате предыдущего исследования по подбору дозы (1, 6%), в котором использовались такие же определения кровотечений и в котором принимал участия тот же самый контролирующий комитет [10]. Снижение первой дозы дабигатрана этексилата в этом исследовании по сравнению с большинством режимов дозирования, которые использовались в более ранних исследованиях, позволило улучшить профиль безопасности препарата. При этом частота кровотечений при применении дабигатрана этексилата практически приблизилась к аналогичному показателю, установленному при применении эноксапарина. Это является очень важным результатом для антикоагулянта, прием которого планируется начинать в раннем послеоперационном периоде.

Соотношение преимуществ и риска применения антикоагулянтов для профилактики ВТЭ после обширных ортопедических операций зависит от сопутствующих факторов, в частности, от дозы и времени начала лечения после операции. «Т рансатлантические» различия при применении НМГ (Европейские рекомендации: один раз в день до операции по сравнению с двумя разами в день после операции, начиная с более высокой дозы- рекомендации руководств Северной Америки) в настоящее время уменьшились, что связано с разработкой новых антикоагулянтов и стратегии, направленной на применение пероральных препаратов один раз в день, которое начинают в раннем послеоперационном периоде [1]. Начало антикоагулянтной профилактики после операции обеспечивает особые преимущества для пациентов, которые поступили в стационар в день в день операции, кроме того, дополнительным преимуществом является увеличение частоты использования регионарной анестезии во время этих процедур [3]. Данные исследований по применению новых препаратов свидетельствуют о том, что при их использовании согласно установленной схеме, основные результаты по эффективности и безопасности в целом не отличаются от результатов, полученных при применении препарата сравнения – НМГ (обычно эноксапарина), что также было продемонстрировано и в данном исследовании. Понимание этого факта легло в основу выбора дизайна исследования на эквивалентную эффективность.

В этом исследовании не было выявлено увеличения частоты случаев повышения уровня печеночных ферментов, связанных с применением дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином как в процессе лечения, так и в процессе наблюдения. У одной пациентки, у которой были выявлены признаки тяжелого поражения печения (АЛТ > 3 выше границы нормы и билирубин > 2 выше границы нормы) [22], было отмечено аналогичное повышение уровня печеночных ферментов после замены второго коленного сустава, в то время, когда пациентка не принимала исследуемый препарат, что указывает на то, что выявленные изменения были связаны с анестезией. Учитывая сходный характер и степень повышения трансаминаз, наблюдаемые в этом исследовании при применении дабигатрана этексилата по сравнению с эноксапарином, вероятно, что эти изменения являются доброкачественными и связаны либо с самой операцией, либо с анестезией. Аналогичным образом частота возникновения острых коронарных осложнений была низкой и не отличалась между тремя группами. Эти последние наблюдения, а также отсутствие статистически достоверных различий в частоте развития ТЭЛА или фатальных исходов в процессе наблюдения, свидетельствуют в пользу отсутствия обратной реакции со стороны свертывающей системы крови после завершения приема дабигатрана этексилата.

В заключение следует отметить, что результаты этого исследования свидетельствуют о том, что применение перорального препарата дабигатрана этексилата один раз в день является хорошо переносимой альтернативой терапии эноксапарином для профилактики ВТЭ после полной замены коленного сустава. Эти результаты совместно с данными, полученными в ходе крупномасштабной программы исследований III фазы по применению препарата при плановых операциях по замене тазобедренного и коленного сустава [23, 24], помогут определить оптимальную дозу и охарактеризовать общий профиль безопасности дабигатрана этексилата.