А.11 Технологический процесс

А.11.1 На всех стадиях производства, включая стадии, предшествующие стерилизации, должны быть приняты меры по предупреждению контаминации.

А.11.2 Запрещается изготавливать и расфасовывать микробиологические препараты в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако вакцины убитых микроорганизмов или экстракты бактерий могут расфасовываться после их инактивации в тех же помещениях, что и
другие стерильные лекарственные средства.

А.11.3 Валидация асептического процесса должна включать его моделирование с использованием питательной среды.

А.11.4 Вид применяемой при этом питательной среды должен быть, как правило, эквивалентен дозировочной форме продукта и быть способна поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов. Контрольное моделирование процесса должно, как можно ближе, имитировать обычный процесс асептического производства и включать все критические стадии технологического процесса.

А.11.5 Моделирование процесса должно повторяться через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в оборудовании или процессе.

А.11.6 Число контейнеров с питательной средой должно быть достаточным для достоверной оценки. Для малых партий, число контейнеров с питательной средой должно быть, по крайней мере, равно размеру серии продукта. Уровень микробной контаминации должен быть менее 0, 1% с доверительной вероятностью 0, 95.

А.11.7 Необходимо обеспечить, чтобы процесс валидации ни в коем случае не вредил процессу производства (не повышал его риск).

А.11.8 Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и подготовленная вода следует подвергать регулярному контролю на наличие химическую и биологическую контаминацию и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.

А.11.9 В чистых зонах, особенно в течение процесса асептического производства, любая деятельность персонала должна быть сведена до минимума. Передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться, чтобы избежать выделения частиц и микроорганизмов из-за повышенной активности. Учитывая специфику технологической одежды, не следует допускать некомфортных высоких значений температуры и влажности окружающего воздуха.

А.11.10 Микробиологическая контаминация сырья и исходных материалов должна быть минимальной. Спецификации на них должны включать требования к допустимой микробиологической контаминации, когда на необходимость этого указывают результаты контроля.

А.11.11 Должно быть минимизировано использование в чистых зонах тары (контейнеров) и материалов, способных выделять волокна.

А.11.12 Там, где это возможно, следует проводить операции контроля (измерения) с целью минимизации контаминации частицами готового продукта.

А.11.13 Обращение с различными деталями, тарой и оборудованием после окончательной очистки и обработки должно быть таким, чтобы исключить их повторную контаминацию.

А.11.14 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией деталей, тары и оборудования, также как и между их стерилизацией и использованием, должны быть минимальными и иметь значение, соответствующее валидированным условиям хранения.

А.11.15 Должно быть минимальным время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или фильтрацией через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Для каждого продукта должно быть установлено максимально допустимое время, с учетом состава продукта и установленного способа хранения.

А.11.16 Перед стерилизацией следует проводить микробиологический контроль. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые определяются исходя из применяемого метода стерилизации. Там, где необходимо, проверяется отсутствие пирогенов. Все растворы, в особенности большие объемы инфузионных жидкостей, следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, по возможности, устанавливаемые непосредственно перед процессом наполнения.

А.11.17 Детали, контейнеры, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и проходить в чистую зону через двусторонние
стерилизаторы, герметично заделанные в стены, либо другим способом, обеспечивающим недопущения контаминации.

А.11.18 Негорючие газы используемые для удаления раствора или для создания защитного слоя над продукцией, должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

А.11.19 Должна проводиться валидация любого нового технологического процесса. Валидация должна подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, а также при любых значительных изменений в технологическом процессе или оборудовании.