Растворители

Для определения пирогенности в Украине принят метод, описанный в ГФУ (2.6.8. Пирогены), ранее — в ГФ XI («Испытание на пи-рогенность»). Современные мировые фармакопеи, такие, как Британская (1998 г.), Европейская (1997 г.), США (1995 г.), Чешская (1997 г.) наряду с тестом на бактериальные эндотоксины также содержат и «Тест на пирогены». Кроме официального биологического метода испытания на пирогенность, за рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов. В НИИФ России разработан аналогичный чувствительный, но более простой метод, основанный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3 % -ном растворе калия гидроксида.

Химический состав пирогенных веществ очень сложный — это ВМС с большой молекулярной массой, имеют липосахаридную или липопептидную природу. При попадании в организм они вызывают аллергические реакции, повышение температуры, озноб, цианоз, удушье, вплоть до анафилактического шока. При высоком содержании пирогенных веществ в растворах для инъекций может быть даже летальный исход. Токсичность пирогенных веществ объясняется наличием в них фосфатных группировок. Освободиться от пирогенных веществ в воде и инъекционных растворах термической стерилизацией практически невозможно, так как это термостабильные вещества. Пирогенные вещества проходят также через фарфоровые бактериальные фильтры. Инъекционные растворы освобождают от пирогенных веществ использованием сорбентов (уголь активированный, целлюлоза и др.).

Вода для инъекций может быть получена перегонкой питьевой воды в асептических условиях в аппаратах, конструкция которых позволяет освобождать водяные пары от мельчайших капель непе-регнанной воды, попавших в пар.

Известно, что пирогенные вещества не летучи и не перегоняются водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путем уноса мельчайших капелек воды струей пара в холодильник.

Таким образом, главная задача приполучении воды для инъекций — это отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели в настоящее время предложены перегонные аппараты, в которых, в отличие от обычных, водяной пар проходит через специальные сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленочные, объемные, массо-объемные, комбинированные. В центробежных сепараторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием ускорений частицы воды интенсивно выделяются из потока пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объемных сепараторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести, в комбинированных — используется комбинация двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный извилистый путь, и на этом пути в конденсатор постепенно теряет капельно-жидкую фазу. Очищенный таким образом пар после конденсации дает воду апирогенную. В настоящее время выпускаются аппараты АА-1 (рис. 132), А-10, А-25, дистиллятор «Вапоникс» (США), включающий комбинацию способов: резкое изменение скорости потока пара, его фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле и другие.

Аппарат АА-1 выпускается Санкт-Петербургским заводом электромедицинского оборудования «ЭМО». Имеет номинальную производительность 1 л/ч. Основные части — камера испарения 10 с уловителями 8, конденсатор 1, сборник-уравнитель 25 и электрощит. Камера испарения 10 снаружи защищена стальным кожухом 9, предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно 12 камеры испарения вмонтированы четыре электронагревателя 11 мощностью по 2 кВт каждый. В камере испарения 10 вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями 11, превращается в пар, который через уловители 8 и паровую трубку 7 поступает в конденсационную камеру 3, охлаждаемую снаружи холодной водой, и, конденсируясь, превращается в апирогенную воду, которая вытекает через ниппель 5. Для предотвращения повышения давления в камерах 3 и 10 имеется предохранительная щель 6, через которую может выйти излишек пара. На одной из ножек аппарата есть специальный болт 14 с гайками и шайбами для присоединения провода заземления.

Рис. 132. Аппарат для получения апирогенной воды АА-1

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль 4 в водяную камеру 2 конденсатора 1, по сливной трубке 15 сливается в сборник-уравнитель 25. Сборник-уравнитель 25, сообщающийся с камерой испарения 10, предназначен для постоянного поддержания уровня воды в ней.

В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер 26 будет сливаться в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в камере испарения 10 на штуцере сборника-уравнителя 25 имеется водоуказательное стекло 27.

Сборник-уравнитель 25 также предназначен для смешивания воды с химическими реагентами, добавляемыми в камеру испарения для получения качественной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи.

Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения 10 вместе с водой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов 22 с капельницами 24, двух фильтров 21 и двух дозаторов 18, соединенных резиновыми трубками. Дозирующее устройство соединено со сборником-уравнителем 25 через капельницы 24. Крепление дозирующего устройства осуществляется на кронштейне 19, в котором имеются специальные отверстия для стеклянных сосудов 22, закрепляемых при помощи резиновых колец 20 в специальные пазы, в которых свободно вставлены дозаторы 18, которые крепятся на кронштейне 19 контргайками 17.

Аппарат А-10 отличается от аппарата АА-1 наличием полуавтоматического управления, отключающего электронагревательные элементы в случае прекращения подачи воды.

Аппарат Д-25 отличается от других дистилляторов компактностью и экономичностью. Имеет производительность 25 л/ч. В случае прекращения подачи воды или при малом напоре аппарат автоматически отключается. Работа аппарата контролируется сигнальными лампами.

При получении воды для инъекций применяются также аппараты двукратной перегонки. Удобный в эксплуатации и достаточно производительный (5—6 л/ч) бидистиллятор БД-1. Он состоит из дистилляционной камеры, где образуется первичный пар, бидистилляционной камеры для образования вторичного пара, конденсатора и сборника. Перед поступлением в бидистилляци-онную камеру происходит смешение дистиллята с химическими реагентами, которые подаются специальным устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов с капельницами, фильтрами и дозаторами. В один сосуд заливается раствор двузамещенного фосфата натрия и алюмокалиевых квасцов, в другой — раствор калия перманганата. Процесс получения бидистиллированной воды в этом аппарате сводится к следующему: водопроводная вода поступает в конденсатор, затем через уравнитель — в камеру испарения, где нагревается, превращается в пар и направляется в конденсатор. Вода из конденсатора стекает в сборник и после смешения с химическими веществами поступает в бидистил-ляционную камеру, где нагревается, вторично превращается в пар, который поступает в конденсатор и после конденсации стекает в приемник дважды перегнанной воды. Наиболее широкое применение в условиях аптек нашел серийно выпускаемый отечественной промышленностью аппарат марки АЭВС-60 (аква-дистиллятор апирогенный электрический с водопоглотителем и сборником). Номинальная производительность аквадистиллятора 60 л/ч. Расчетный расход потребляемой водопроводной воды 900 л/ч.

Аппарат АЭВС-4А — аквадистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной (рис. 133).

Состоит из испарителя, сборника воды для инъекций, электрошкафа, про-тивонакипного магнитного устройства (ПМУ), системы трубопроводов. Это стационарная установка, работающая по следующей схеме: образующийся в испарителе пар проходит через сепаратор, паропровод и поступает сначала в конденсационную камеру сборника, а затем в его внутреннюю полость, где дистиллят окончательно охлаждается до требуемой температуры. На линии подачи водопроводной воды находится ПМУ для освобождения исходной (водопроводной) воды от солей и различных примесей, затем вода попадает в охлажденную рубашку сборника и испаритель. По достижении воды в камере испарения до заданного уровня излишки ее сбрасываются в канализацию. После заполнения сборника водой электронагреватель в камере испарения отключается. Производительность аппарата 4 л/ч.

Аппарат АЭВС-25 — аквадистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной (рис. 134).

Рис. 133. Аквадистиллятор АЭВС-4А

Рис. 134. Аквадистиллятор АЭВС-25

Представляет собой стационарную установку и состоит из: испарителей I и II ступеней, сборника воды для инъекций, трубопроводов и электрошкафа. На линии подачи водопроводной воды в испарители вмонтировано противона-кипное магнитное устройство, предназначенное для предварительной очистки исходной воды. Вначале вода поступает в испаритель II ступени до тех пор, пока плавное устройство не перекроет подачу воды, после чего начнется наполнение водой испарителя I ступени. Одновременно с подачей воды в испарители по специальному трубопроводу водопроводная вода подается в охлажденную рубашку сборника. Образовавшийся в испарителе I ступени пар проходит через сепаратор и затем по паропроводу поступает в нагревательную камеру испарителя II ступени. В нагревательной камере пар теряет часть своей теплоты на нагревание воды и образование пара в испарителе II ступени и частично конденсируется.

Паропроводящая смесь из нагревательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя II ступени, поступают по трубопроводам в сборник. В сборнике, благодаря его водяной охлаждающей рубашке, проходит окончательная конденсация пароводяной смеси и собирается вода для инъекций. После заполнения сборника водой до установленного верхнего уровня поплавок опускается и концевой выключатель оказывается в исходном положении.

Рис 135: Схема аппарата для получения апирогеннои воды конструкции ЦАНИИ

Аппарат конструкции ЦАНИИ (рис. 135).

Представляет комбинированную установку из ионообменных колонок и перегонного аппарата, в котором водопроводная вода подвергается обессоливанию, а затем перегонке и стерилизации.

Аппарат для получения воды апирогеннои портативен, поскольку выполнен в виде вертикально расположенного цилиндра. Составные части аппарата: испаритель 2, конденсатор 1, сборник апирогеннои воды 4, деминерализационные колонки 3. Устройство для регенерации колонок и электронагреватели расположены в камере испарения. Две деминерализационные колонки, установленные сзади аппарата, изготовлены из органического стекла и заполнены ионообменными смолами. В работе участвует одна колонка, а другая (после регенерации) — резервная. Каждая колонка в верхней части заполнена кагионитом, а в нижней — анионитом, обе части сообщаются между собой краном. Производительность аппарата 12 л апирогеннои воды в час.

В перегонном аппарате производства фирмы «Хирана» водяной пар при перегонке освобождается от капелек воды с помощью дефлегматорной насадки (патрубок с поперечными перегородками, не доходящими до конца). В другом аппарате той же фирмы пар из парообразователя направляется в конденсатор через камеру, заполненную отрезками стеклянных трубок, где теряет капельножидкую фазу.

В последнее время возрос интерес к разработкам недистилляци-онных методов получения воды особо чистой. Это связано с прогрессом в области технологии и техники, требующих применения воды такой степени очистки.

Технологические схемы недистилляционной подготовки получения воды особо чистой включают различные комбинации сорбции активированным углем, ионного обмена, мембранной технологии, ультрафильтрации, обратного осмоса и озонирования.

Так, на предприятиях фирм «Крист А. Г.» и «Хофман Ла-Рош» (Швейцария) была разработана и внедрена в производство технологическая схема получения воды особо чистой для фармацевтической промышленности (В. P. Reider, М. Bruch). В качестве исходной использовали городскую водопроводную воду без предварительной очистки. После деионизации вода подается на установку обратного осмоса с использованием фильтровальных элементов из пористых волокон или спиральных элементов. Полученный концентрат с 90 % устранением растворенных веществ подвергается УФ-облучению, микробному обеззараживанию в ионообменнике смешанного типа (разработка фирмы «Крист А. Г.») до получения воды, отвечающей стандарту. Далее вода фильтруется через стерилизующие фильтры с диаметром пор 0, 22 мкм. Достижение оптимальных условий функционирования отдельных компонентов установки и повышения длительности срока службы стерилизующих фильтров позволило снизить стоимость полученной воды на 20 %.

G. С. Ganzi, P. L. Parise предложили комбинированную установку, имеющую модуль обратного осмоса и установку непрерывной деионизации воды. Как показали результаты исследований, при такой комбинации получают воду особо чистую без применения химической регенерации и ионообменной обработки. Последние разработки в технологии непрерывной деионизации позволяют выводить растворенный углекислый газ без предварительного определения кислотно-основного показателя. Существующая комплексная система дает возможность получать воду с низким содержанием микроорганизмов и пирогенов.

При подготовке воды особо чистой С. Nebel показал необходимость использования озона для дезинфекции деионизирующего слоя и самой деионизирован-ной воды. Гранулированный активированный уголь и деионизирующий слой в отдельных случаях способствуют росту микроорганизмов и одно УФ-облучение не может обеспечить полную стерилизацию обрабатываемой воды. Было установлено, что обработка образцов воды озоном до концентрации ≥ 2, 5 мг 0₃/л дает нулевой показатель наличия микроорганизмов в полученной воде. Далее обработанную воду деозонируют УФ-облучением.

К. Margardt было показано, что при разработке компонентов установок для получения воды особо чистой для фармацевтической промышленности, включающие устройства ионообменной обработки и установки обратного осмоса, необходимо включать технологические стадии дезинфекции систем обратного осмоса с последующим выведением озона и углекислого газа из воды.

Хаяси Акио (Япония) показал возможность получения воды особо чистой, отвечающей требованиям Британской фармакопеи. Обрабатываемая вода (объем 35 л) после прохождения через деионизатор поступала в кварцевый облучатель и обрабатывалась УФ-светом с одновременным пропусканием потока озона в течение 20 минут. Испытания показали соответствие воды существующим нормам, возможность выводить из нее при применении этого метода микроорганизмы, пирогены и химические примеси.

Итак, недистилляционные методы дают возможность получать воду особо чистую для фармацевтических производств. Однако при постановке вопроса о получении воды для инъекций ответ не так прост. На западе только XXI фармакопея США позволяет получать воду для инъекций с использованием обратного осмоса с применением специального оборудования. В качестве такового в настоящее время используются: трехстадийная установка «Osmocarb» (Англия) с автоматическим регулированием работы, производящая тонкую очистку методом обратного осмоса, деминерализатор «Elgamat DUO Rapids» (Англия), обессоливающий воду методом ионного обмена и др. Ультрафиолетовые модули выпускают зарубежные фирмы, такие, как «Asahi Chemical» (Япония), «Hoffmann La-Roche» (Швейцария), «Еlgа»(Великобритания) и др.

Большое значение для качества воды имеют способ ее сбора и хранения. Получаемая вода для инъекций собирается в чистые просте-рилизованные или обработанные паром сборники промышленного производства. Необходимые санитарно-гигиенические условия хранения воды для инъекций обеспечивают отечественные сборники типа СИ вместимостью 40 и 100 л.

Выбор сборника типа СИ для аптек зависит от объема работы и расхода воды очищенной. Сборники должны иметь четкую надпись: «Вода для инъекций». Если используется одновременно несколько сборников, они нумеруются.

В порядке исключения вода для инъекций может храниться в стерильных стеклянных сборниках (бутылях), которые плотно закрываются пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно — для трубки, по которой поступает вода, другое — для стеклянной трубки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты для фильтрования воздуха (меняется ежедневно). Приемник в целях защиты от пыли должен быть обязательно заключен в герметический стеклянный бокс. Необходимо тщательно следить за чистотой баллонов, соединительных трубок, по которым поступает вода в сборник.

Обычные стеклянные бутыли с корковыми или притертыми пробками непригодны для хранения воды для инъекций.

Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5 до 10 °С. При подготовке запаса воды для инъекций ее необходимо стерилизовать сразу же после перегонки. в плотно закрытых сосудах при 120 °С в течение 20 минут или при 100 °С — в течение 30 минут, либо подогревать в сборнике до температуры 80—95 °С в процессе перегонки, сбора и затем сохранять в асептических условиях не более 24 часов.

Проверка качества воды для инъекций. В аптеках качество воды для инъекций проверяется химическими методами ежедневно из каждого баллона в соответствии с требованиями ГФ на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция, восстанавливающих веществ, аммиака и угольного ангидрида. Ежеквартально вода для инъекций направляется в контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа. В этом случае, кроме вышеупомянутых испытаний, в воде определяют рН, кислотность или щелочность, наличие сухого остатка, нитратов, нитритов, тяжелых металлов.

Бактериологический контроль проводится не реже двух раз в квартал. В 1 мл воды очищенной, используемой для приготовления растворов для инъекций сразу же после перегонки, предельно допустимое содержание микроорганизмов не должно превышать 10—15 колоний.

Ежеквартально вода для инъекций контролируется на пиро-генность, так как исследование на восстанавливающие вещества с калия перманганатом не может указывать на отсутствие пироген-ных веществ.

В соответствии с ФС 42-2620—89 вода для инъекций проверяется на отсутствие видимых механических включений. Испытание проводят в соответствии с РД 42У-001—93.