Иммунная система человека

Для осуществления специфической функ­ции надзора за генетическим постоянством внутренней среды, сохранения биологичес­кой и видовой индивидуальности в организме человека существует иммунная система. Эта система достаточно древняя, ее зачатки обна­ружены еще у круглоротых.

Принцип действия иммунной системы ос­нован на распознавании «свой-чужой», а также постоянной рециркуляции, воспроизведете и взаимодействии ее клеточных элементов.

10.2.1. Структурно-функциональные элементы иммунной системы

Иммунная система — это специализирован­ная, анатомически обособленная лимфоидная ткань. Она разбросана по всему организму в виде различных лимфоидных образований и отдельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1—2 % от массы тела. В ана­томическом плане иммунная система под­разделена на центральные и периферические органы. К центральным органам иммунитета относятся костный мозг и тимус (вилочковая железа), к периферическим — лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани (группо­вые фолликулы, миндалины), а также селе­зенку, печень, кровь и лимфу.

С функциональной точки зрения можно вы­делить следующие органы иммунной системы:

• воспроизводства и селекции клеток им­мунной системы (костный мозг, тимус);

• контроля внешней среды или экзогенной интервенции (лимфоидные системы кожи и слизистых);

• контроля генетического постоянства внутренней среды (селезенка, лимфатические узлы, печень, кровь, лимфа).

Основными функциональными клетками являются лимфоциты. Их число в организме достигает 10^¹². Кроме лимфоцитов, к числу функциональных клеток в составе лимфоидной ткани относят мононуклеарные и гранулярные лейкоциты, тучные и дендритные клетки. Часть клеток сосредоточена в отдельных органах им­мунной системы, другие — свободно перемеща­ются по всему организму. Схематическое строе­ние иммунной системы приведено на рис. 10.3.

10.2.1.1. Центральные органы иммунной системы

Центральными органами иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа (тимус). Это органы воспроизведения и се­лекции клеток иммунной системы. Здесь про­исходит лимфопоэз — рождение, размножение (пролиферация) и дифференцировка лимфо­цитов до стадии предшественников или зре­лых неиммунных (наивных) клеток, а также их

«обучение». Внутри тела человека эти органы имеют как бы центральное расположение.

У птиц к центральным органам иммунной системы относят сумку Фабрициуса (bursa Fabricii), локализованную в области клоаки. В этом органе происходит созревание и раз­множение популяции лимфоцитов — проду­центов антител, вследствие чего они получили название В-лимфоциты (см. разд. 10.2.1.3.1.1). У млекопитающих этого анатомического об­разования нет, и его функции в полной мере выполняет костный мозг. Однако традицион­ное название «В-лимфоциты» сохранилось.

Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпифизы трубчатых костей, грудина, реб­ра и др.). В костном мозге находятся полипотен-тные стволовые клетки, которые являются родо­начальницами всех форменных элементов крови и, соответственно, иммунокомпетентных клеток. В строме костного мозга происходит дифферен­цировка и размножение популяции В-лимфоци-тов, которые затем разносятся по всему организму кровотоком. Здесь же образуются предшествен­ники лимфоцитов, которые впоследствии мигри­руют в тимус, — это популяция Т-лимфоцитов. Фагоциты и некоторые дендритные клетки также образуются в костном мозге. В нем можно обна­ружить и плазматические клетки. Они образуются на периферии в результате терминальной диффе-ренцировки В-лимфоцитов, а затем мигрируют назад, в костный мозг.

Вилочковая железа, или тимус, или зобная же­леза, располагается в верхней части загрудин-ного пространства. Этот орган отличает осо­бая динамика морфогенеза. Тимус появляется в период внутриутробного развития. К моменту рождения человека его масса составляет 10—15 г, окончательно он созревает к пятилетнему воз­расту, а максимального размера достигает к 10— 12 годам жизни (масса 30—40 г). После периода полового созревания начинается инволюция органа — происходит замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной.

Тимус имеет дольчатое строение. В его структуре различают мозговой и корковый слои. В строме коркового слоя находится большое количество эпителиальных клеток коры, названных «клетки-няньки», которые своими отростками образуют мелкоячеистую сеть, где располагаются «созревающие» лим-

фоциты. В пограничном, корково-мозговом слое располагаются дендритные клетки ти­муса, а в мозговом — эпителиальные клетки мозгового слоя.

Предшественники Т-лимфоцитов, которые образовались из стволовой клетки в костном мозге, поступают в корковый слой тимуса. Здесь под влиянием тимических факторов они активно размножаются и дифференциру­ются (превращаются) в зрелые Т-лимфоциты, а также «учатся» распознавать чужеродные антигенные детерминанты.

Процесс «обучения» состоит из двух эта­пов, разделенных по месту и времени, и включает «положительную» и «отрицатель­ную» селекцию. Критерием «обученности» является качество Т-клеточной антигенной рецепции (специфичность и аффинность) и жизнеспособность клетки.

«Положительная» селекция происходит в корковом слое при помощи эпителиальных клеток. Суть ее заключается в «поддержке» клонов Т-лимфоцитов, рецепторы которых эффективно связались с экспрессированны-ми на эпителиальных клетках собственными молекулами МНС, независимо от структуры инкорпорированных собственных олигопеп-тидов. Активировавшиеся в результате кон­такта клетки получают от эпителиоцитов ко­ры сигнал на выживание и размножение (рос­товые факторы тимуса), а нежизнеспособные или ареактивные клетки погибают.

«Отрицательную» селекцию осуществляют дендритные клетки в пограничной, корково-мозговой зоне тимуса. Ее основная цель — «выбраковка» аутореактивных клонов Т-лим­фоцитов. Клетки, позитивно реагирующие на комплекс МНС-аутологичный пептид, под­вергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза.

Итоги селекционной работы в тимусе весь­ма драматичны: более 99 % Т-лимфоцитов не выдерживают испытаний и погибают. Лишь менее 1 % клеток превращается в зрелые не­иммунные формы, способные распознать в комплексе с аутологичными МНС только чу­жеродные биополимеры. Ежесуточно около 10⁶ зрелых «обученных» Т-лимфоцитов поки-

дают тимус с крово- и лимфотоком и мигри­руют в различные органы и ткани.

Созревание и «обучение» Т-лимфоцитов в тимусе имеют важное значение для формиро­вания иммунитета. Отмечено, что эссенциаль-ное отсутствие или недоразвитие тимуса ведет к резкому снижению эффективности иммунной защиты макроорганизма. Такое явление на­блюдается при врожденном дефекте развития вилочковой железы — аплазии или гипоплазии органа (см. разд. 12.4), ее хирургическом удале­нии или радиационном поражении в детском или юношеском возрасте. Между тем тимэк-томия у взрослых практически не приводит к серьезным дефектам в иммунитете.

10.2.1.2. Периферические органы иммунной системы

К периферическим органам иммунной систе­мы относят селезенку, аппендикс, печень, минда­лины глоточного кольца, групповые лимфоидные фолликулы, лимфатические узлы, кровь, лимфу и др. В этих органах локализуются иммуноком-петентные клетки, которые непосредственно осуществляют иммунный надзор. Здесь также проходит иммуногенез — размножение и окон­чательная дифференцировка их предшествен­ников. В функциональном плане перифери­ческие органы иммунной системы могут быть подразделены на органы контроля жидких сред организма (лимфатические узлы, селезенка), контроля его кожных и слизистых покровов (лим­фатические фолликулы) и контроля внутренней среды (тканевые мигрирующие клетки).

Лимфатические узлы — мелкие округлые анатомические образования бобовидной фор­мы, которые располагаются по ходу лимфа­тических сосудов. Каждый участок тела имеет регионарные лимфоузлы. В общей сложности в организме человека насчитывается до 1000 лимфоузлов. Лимфатические узлы выполня­ют функцию биологического сита — через них фильтруется лимфа, происходящая из всех покровных тканей, задерживаются и концент­рируются антигены. Через лимфоузел прохо­дит в среднем около 10^⁹ лимфоцитов в час.

В строении лимфоузла различают корковое и мозговое вещество. Соединительно-тканны­ми трабекулами кора разделена на сектора. В ней выделяют поверхностный корковый слой

и паракортикальную зону. В секторах поверх­ностного коркового слоя расположены лим­фатические фолликулы с центрами размноже­ния В-лимфоцитов (герминативные центры). Здесь же обнаруживаются фолликулярные де­ндритные клетки, способствующие созреванию В-лимфоцитов. Паракортикальный слой — это зона Т-лимфоцитов и интердигитальных де­ндритных клеток, потомков клеток Лангерганса. Мозговое вещество образовано тяжами соеди­нительной ткани, между которыми располага­ются макрофаги и плазматические клетки.

В пределах лимфоузла происходит антиген­ная стимуляция иммунокомпетентных кле­ток и включается система специфического иммунного реагирования, направленная на обезвреживание антигена.

Селезенка — это орган, через который фильтруется вся кровь. Располагается в ле­вой подвздошной области и имеет дольчатое строение. Лимфоидная ткань образует белую пульпу В ее строении различают первичные лимфоидные фолликулы, которые окружают артерии по их ходу, и вторичные, располага­ющиеся на границах первичных фолликулов. Периартериальные лимфоидные скопления преимущественно заселены Т-лимфоцитами, а вторичные — В-лимфоцитами и плазма­тическими клетками. Кроме того, в строме селезенки обнаруживают фагоциты и ретику­лярные дендритные клетки.

В селезенке, как в сите, задерживаются антигены, оказавшиеся в кровотоке, сорби­рованные не эритроцитах и «состаривши­еся» эритроциты. Поэтому этот орган еще называют «кладбищем эритроцитов». Здесь происходит антигенная стимуляция имму­нокомпетентных клеток, развитие специфи­ческой иммунной реакции на антиген и его обезвреживание.

Печень играет особую роль в иммунной сис­теме. В ней находится более половины всех тканевых макрофагов и большая часть естес­твенных киллеров. Лимфоидные популяции печени обеспечивают толерантность к пи­щевым антигенам, а макрофаги утилизируют иммунные комплексы, в том числе сорбиро­ванные на «стареющих» эритроцитах.

Групповые лимфатические фолликулы (пейе-ровы бляшки) являются скоплением лимфо-

идной ткани в слизистой оболочке тонкой кишки. Такие образования также находятся в червеобразном отростке слепой кишки — аппендиксе. Кроме того, на всем протяже­нии желудочно-кишечного тракта, начиная с пищевода и кончая анальным отверстием, располагаются единичные лимфатические фолликулы. Они обеспечивают местный им­мунитет слизистой кишки и ее просвета и регулируют видовой и количественный состав ее микрофлоры.

Скопление лимфоидных элементов в виде миндалин глоточного кольца обеспечивает мес­тный иммунитет в носоглотке, ротовой полос­ти и верхних дыхательных путях, защищает их слизистые от внедрения микробов и других генетически чужеродных агентов воздушно-капельным или воздушно-пылевым путем и регулирует локальную нормофлору.

Лимфа — жидкая ткань организма, кото­рая содержится в лимфатических сосудах и узлах. Она включает в себя все соединения, поступающие из межтканевой жидкости. Основными и практически единственными клетками лимфы являются лимфоциты. В ее составе эти клетки осуществляют кругообо­рот в организме.

Кровь. В ней циркулируют предшественники и зрелые Т- и В-лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты. Лимфоциты составляют 30 % от общего числа лейкоцитов. Одномоментно в крови присутствует менее 2 % от общего числа лимфоцитов.

10.2.1.3. Клеточные популяции иммунной системы

Специфическую функцию иммунной за­щиты непосредственно осуществляет много­численный пул клеток миелоидного и лимфо-идного ростков крови: лимфоциты, фагоциты и дендритные клетки. Это основные клетки иммунной системы. Кроме них в иммунный ответ может вовлекаться множество других клеточных популяций (эпителий, эндотелий, фибробласты и др.). Перечисленные клетки различаются не только морфологически, но и по своей функциональной направленности, по маркерам (специфические молекулярные метки), по рецепторному аппарату и продук­там биосинтеза. Тем не менее большую часть

клеток иммунной системы объединяет близ­кое генетическое родство — они имеют обще­го предшественника, полипотентную стволо­вую клетку костного мозга (рис. 10.4).

На поверхности цитоплазматической мем­браны клеток иммунной системы существуют особые молекулы, которые служат их мар­керами. С помощью специфических антител против этих молекул удалось разделить клет­ки на отдельные субпопуляции. В 1980-х годах была принята международная номенклатура мембранных маркеров лейкоцитов человека. Они получили название CD-антигены (аббр. от англ. Cluster of Differentiation, или Definition). В настоящее время важнейшие субпопуляции клеток иммунной системы идентифицируют серологически при помощи моноклональных антител или в генетическом анализе.

По функциональной активности клетки-участники иммунного ответа подразделяют на регуляторные (индукторные), эффектор-ные и АПК. Регуляторные клетки управляют функционированием компонентов иммунной системы путем выработки медиаторов — им-

муноцитокинов и лигандов. Эти клетки оп­ределяют направление развития иммунного реагирования, его интенсивность и продол­жительность. Эффекторы являются непос­редственными исполнителями иммунной защиты. Они воздействуют на объект ли­бо непосредственно, либо путем биосинтеза биологически активных веществ со специ­фическим эффектом (антитела, токсические субстанции, медиаторы и пр.).

АПК выполняют несложную, но очень от­ветственную задачу. Они захватывают, про-цессируют (перерабатывают путем ограни­ченного протеолиза) и представляют антиген иммунокомпетентным клеткам (Т-хелперам) в составе комплекса с МНС II класса. АПК лишены специфичности в отношении самого антигена. За счет спонтанной сорбции моле­кула МНС II класса может включать в себя любые эндоцитированные олигопептиды, как свои собственные, так и чужие. Установлено, что большая часть комплексов МНС II класса содержит аутогенные молекулы и лишь малая доля — чужеродный материал.

Наличие на мембране МНС II класса яв­ляется обязательным, но не единственным признаком АПК. Для осуществления про­фессиональной деятельности необходима экспрессия ко-стимулирующих факторов (CD40, 80, 86), а также множества молекул адгезии.

Последние обеспечивают тесный, про­странственно стабильный и продолжитель­ный контакт АПК с Т-хелпером. Помимо МНС II класса АПК экспрессируют молекулы CD1. С их помощью клетки могут презента -ровать липосодержащие или полисахаридные антигены.

Наиболее типичными АП К, относящимися к разряду «профессиональных», являются (по активности) дендритные клетки костномоз­гового происхождения, В-лимфоциты и мак­рофаги. Дендритные клетки почти в 100 раз эффективнее макрофагов. Функцию «непро­фессиональных» АПК могут также выполнять некоторые другие клетки в состоянии актива­ции — это, в первую очередь, эпителиальные и эндотелиоциты.

Осуществление целенаправленной функ­ции по иммунной защите макроорганизма возможно благодаря наличию на клетках им­мунной системы специфических антигенных рецепторов (иммунорецепторов). По меха­низму рецепции они подразделяются на пря­мые и непрямые. Прямые иммунорецепторы непосредственно связываются с молекулой антигена. Так функционируют антигенспеци-фические рецепторы большинства субпопу­ляций лимфоцитов. Непрямые иммунорецеп­торы взаимодействуют с молекулой антигена опосредованно — через Fc-фрагмент молеку­лы иммуноглобулина (см. разд. 11.1.2). Это так называемый Fc-рецептор (FcR).

Существуют особенности в механизме ре­цепции в зависимости от аффинности FcR. Высокоаффинный рецептор может связываться с интактными молекулами IgE или lgG4 и обра­зовывать рецепторный комплекс, в котором ан-тигенспецифическую ко-рецепторную функцию выполняет молекула иммуноглобулина. Такой рецептор есть у базофилов и тучных клеток. Низкоаффинный FcR «распознает» молекулы иммуноглобулина, уже образовавшие иммун-

ные комплексы. Это самый распространенный тип FcR, который обнаруживается на макро­фагах, естественных киллерах, эпителиальных, дендритных и множестве других клеток.

Иммунное реагирование основано на тес­ном взаимодействии различных клеточных популяций. Это достигается при помощи био­синтеза клетками иммунной системы широко­го спектра иммуноцитокинов. Подавляющее большинство клеток иммунной системы пос­тоянно перемещается во внутренних средах организма, широко используя возможности лимфатической и кровеносной систем, а так­же свои функциональные возможности.

Клеточно-элементныйсоставиммуннойсисте-мы постоянно возобновляется. Состарившиеся, выработавшие свой биологический ресурс, лож­но активированные, зараженные и генетичес­ки трансформированные клетки уничтожаются. Клеточный дефицит восполняется за счет деле­ния стволовых клеток.

10.2.1.3.1. Лимфоциты

Лимфоциты — подвижные мононуклеарные клетки. Они имеют определенные морфоло­гические особенности и отличаются онтоге­незом и функциональной принадлежностью. В зависимости от места созревания в орга­низме, эти клетки подразделяются на две ге­терогенные популяции Т- (тимус) и В- (бурса Фабрициуса, костный мозг) лимфоцитов.

Лимфоциты играют ключевую роль в обеспечении приобретенного (адаптивного) иммунитета. Они осуществляют специфи­ческое распознавание антигена, индукцию клеточного и гуморального иммунного от­ветов, различные формы иммунного реаги­рования.

В организме непрерывно идет рециркуля­ция и возобновление популяций лимфоцитов. С крово- и лимфотоком, а также за счет аме­боидной подвижности клетки активно мигри­руют между различными органами и тканями. Вместе с тем миграция и расселение лимфоци­тов в тканях не являются хаотическими про­цессами. Они имеют направленный характер и строго регулируются рядом факторов, в том числе обусловлены экспрессией на мембране

лимфоцитов, эндотелия сосудов и клеточных элементах стромы особых молекул адгезии (интегрины, селектины и пр.). Так, незрелые Т-лимфоциты активно мигрируют в тимус. Зрелые неиммунные («наивные») лимфоциты тропны к периферическим лимфоидным ор­ганам и тканям. При этом Т- и В-лимфоциты заселяют только «свои» области — это так называемый эффект «хоминговой рецепции» (от англ. home — дом). Зрелые иммунные (активированные) лимфоциты распознают эпителий в очаге воспаления. Клетки имму­нологической памяти всегда возвращаются в места своего происхождения.

Продолжительность жизни неиммунных клеток достаточно большая. У Т-лимфоцитов она достигает нескольких месяцев или лет, а у В-клеток — недель или месяцев. Дольше всех живут клетки иммунологической памяти (см. разд. 11.5) — до 10 лет и более. Однако активи­рованные или терминально дифференцирован­ные лимфоциты имеют короткую продолжи­тельность жизни (несколько суток). Клеточный дефицит постоянно восполняется за счет про-лиферативных процессов, как в центральных органах иммунной системы, так и в перифе­рических лимфоидных образованиях, и регу­лируется ростовыми факторами клеток самой иммунной системы. Численность лимфоидных популяций находится под жестким контролем. Состарившиеся, ложно активированные и ау-тореактивные (реагирующие на аутоантигены) лимфоциты подвергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза.

Для выполнения специфической функции лимфоциты несут на своей поверхности пря­мые антигенные рецепторы. Поэтому лим­фоциты являются иммунокомпетентными клетками. Иммунорецептор В-лимфоцита (BCR— от англ. B-cell receptor) и особого ga de Т-лимфоцита распознают нативный эпи-топ, т. е. отличают собственно чужеродные субстанции. Иммунорецептор традиционного Т-лимфоцита (TCR — от англ. T-cell recep­tor) ориентирован на олигопептиды в составе МНС, т. е. распознают «измененное свое».

Антигенспецифические рецепторы лимфо­цитов имеют сложное молекулярное стро­ение, уникальное для каждой клетки. Они состоят из нескольких полипептидных субъ-

единиц, имеющих полигенное кодирование. Например, число генов, детерминирующих структуру V-области (вариабельный участок, ответственный за специфическое распознава­ние), в незрелой клетке достигает 100. При со­зревании лимфоцита в V-генах возникают пе­рестройки. В результате рекомбинационных процессов образуется бесконечно большое число вариантов антигенной специфичности рецептора, которое достигает 10¹², что сопос­тавимо с общей численностью лимфоидных популяций.

В итоге в организме постоянно содержатся лимфоциты с широким «репертуаром» специфи­ческой направленности, готовые в любой момент ответить защитной реакцией на любой возмож­ный антиген. Появляющиеся случайно клоны, реактивные к антигенам собственного организ­ма, элиминируются на ранних этапах развития. Поэтому различают «первичный» и «вторичный антигенраспознающий репертуар» лимфоидных популяций. «Первичный» — представляет со­бой совокупный набор рецепторных специ-фичностей, формирующийся при созревании лимфоцитов в какой-либо особи. «Вторичный, или клональный, репертуар» является совокуп­ностью вариантов рецептора после отбраковки аутореактивных клонов клеток.

Антигенспецифическая рецепция в лимфо­цитах имеет стандартные механизмы реали­зации. Полученный внеклеточной частью ре­цептора сигнал от взаимодействия с антигеном передается по трансмембранному участку на его внутриклеточную часть, которая уже акти­вирует некоторые внутриклеточные ферменты (тирозинкиназу, фосфорилазу и др.).

Для запуска продуктивной реакции лимфо­цита необходима суммация сигнала от его анти-генспецифических рецепторов, что достигается агрегацией последних. Кроме того, для стаби­лизации рецептор-лигандного взаимодействия и восприятия ко-стимулирующего сигнала тре­буются вспомогательные молекулы.

Среди лимфоцитов встречаются клетки без отличительных признаков Т- и В-лимфоци-тов. Они получили название нулевых клеток. В костном мозге на их долю приходится около 50 % всех лимфоцитов, а в крови — пример­но 5 %. Функциональная активность остается неясной.

10.2.1.3.1.1. В-лимфоциты

В-лимфоциты — это преимущественно эф-фекторные иммунокомпетентные клетки, на долю которых приходится около 15 % всей численности лимфоцитов. Выделяют две субпопуляции В-лимфоцитов: «обычные» В-клетки, не имеющие маркера CD5, и CD5⁺ В1-лимфоциты.

При электронной микроскопии В-лимфо­циты имеют шероховатую поверхность, на которой определяются маркеры CD 19—22 и некоторые другие. Функцию антигенспе-цифического рецептора (BCR) выполняют

особые мембранные формы иммуноглобули­нов. Клетки экспрессируют МНС II класса, ко-стимулирующие молекулы CD40, 80, 86, низкоаффинные FcR (к иммунным комплек­сам и нативным молекулам иммуноглобулина класса G), рецептор к эритроцитам мыши, иммуноцитокинам и др.

Зрелые В-лимфоциты и их потомки — плаз­матические клетки (плазмоциты) являются антителопродуцентами. Их основным продук­том являются иммуноглобулины. Кроме того, В-лимфоциты являются профессиональными АПК. Они участвуют в формировании гумо­рального иммунитета, В-клеточной иммуно­логической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.

Дифференцировка и созревание В-лимфо-цитов (рис. 10.5) происходят сначала в кос­тном мозге, а затем в периферических орга­нах иммунной системы, куда они отселяют­ся на стадии предшественников. Потомками В-лимфоцитов являются клетки иммуноло­гической памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки пос­ледних — обширная цитоплазма, развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с большим количеством рибосом. Активно синтезирующий плазмоцит живет недолго, не более 2—3 суток.

В1-лимфоциты считают филогенетически наиболее древней ветвью антителопродуци-рующих клеток. Предшественники этих кле­ток очень рано мигрируют в ткани слизистых, где автономно от центральных органов им­мунной системы поддерживают численность своей популяции. Клетки несут на своей мем­бране маркер CD5. Они синтезируют низко­аффинные IgA и IgM к полисахаридным и ли-пидным антигенам микробов и обеспечивают иммунную защиту слизистых от условно-па­тогенных бактерий.

Функциональной активностью В-лимфо­цитов управляют растворимые антигены и иммуноцитокины Т2-хелпера, макрофага и других клеток, например ИЛ-4, 5, 6.

10.2.1.3.1.2. Т-лимфоциты

Т-лимфоциты —это сложная по составу группа клеток, которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает

и дифференцируется в тимусе из предшествен­ников (пре-Т-лимфоциты). На долю этих клеток приходится около 75 % всей лимфоидной по­пуляции. Отмечено, что на электроннограмме все Т-лимфоциты имеют гладкую поверхность, их общим маркером является CD3, а также ре­цептор к эритроцитам барана. В зависимости от строения Т-клеточного антигенного рецептора (TCR) и функциональной направленности со­общество Т-лимфоцитов может быть разделено на отдельные группы.

Различают два типа TCR: alfabeta и gamadelta. Первый тип — гетеродимер, который состоит из двух полипептидных цепей — а и (3; он характерен для традиционных Т-лимфоцитов, известных как Т-хелперы и Т-киллеры. Второй тип об­наруживается на поверхности особой популя­ции gamadeltaТ-лимфоцитов.

Профессионально Т-лимфоциты также разделяются на две субпопуляции: иммуно-регуляторы и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа (в основном активирую­щую) выполняют Т-хелперы. Предполагалось существование Т-супрессоров, которым при­писывали функцию торможения развития иммунной реакции (супрессия). Однако до сих пор клетка морфологически не иденти­фицирована, хотя сам супрессорный эффект существует. Эффекторную функцию осущест­вляют цитотоксические лимфоциты: Т-кил­леры и естественные киллеры.

В организме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гипер­чувствительность замедленного типа, транс­плантационный иммунитет, противоопухо­левый иммунитет и т. д.), определяют силу и продолжительность иммунной реакции. Их созреванием, дифференцировкой и активнос­тью управляют цитокины.

10.2.1.3.1.2.1. Т-хелперы

Т-хелперы, или Т-помощники, — субпопу­ляция Т-лимфоцитов, которые выполняют регуляторную функцию. На долю этих кле­ток приходится около 75 % всей популяции Т-лимфоцитов. На наружной поверхности их цитоплазматической мембраны определяют­ся молекулы CD4, а также alfabetaTCR к антигену, представленному в комплексе с МНС II клас­са. При помощи специфического рецептора

Т-хелпер анализирует информацию, переда­ваемую ему АПК.

Рецепция антигена Т-хелпером, т. е. анализ его чужеродности, — это весьма сложный процесс, требующий высокой точности. Ему способствует множество факторов (рис. 10.6):

• Молекула CD3, комплексирующая с TCR;

• Ко-рецепторные молекулы CD4, имею­щие сродство к молекулярному комплексу МНС II класса;

• Молекулы адгезии, стабилизирующие межклеточный контакт;

• Рецепторы, взаимодействующие с ко-сти-мулирующими факторами АПК (CD28, 40L).

Продуктивная рецепция стимулирует Т-хелпер к продукции широкого спектра им-муноцитокинов, при помощи которых он уп­равляет биологической активностью множес­тва клеток, вовлеченных в иммунный ответ.

Установлена гетерогенность популяции Т-хелперов. Активированный CD4⁺ Т-лим-фоцит (Т0-хелпер) дифференцируется в од­ного из своих потомков: Т1- или Т2-хелпер (рис. 10.7). Эта дифференцировка является альтернативной, ее направление определяют цитокиновые стимулы. Т1- или Т2-хелпе-ры различаются лишь функционально — по спектру продуцируемых цитокинов.

Tl-хелпер образует ИЛ-2, -3, у-ИФН, фак­тор некроза опухолей (ФНО) и другие, необ­ходимые для развития клеточного иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа, иммунного воспаления. Потребность в этой клетке определяет активированный макрофаг, естественный и Т-киллеры, синте­зирующие ИЛ-12 и у-ИФН.

Т2-хелпер продуцирует ИЛ-4, 5, 6, 9, 10, 13 и др., которые поддерживают гуморальный иммунный ответ, а также гиперчувствительность немедленно­го типа. Дифференцировку в сторону Т2-хелпера потенцируют gamafeltaТ-клетки, базофилы, тучные клет­ки и эозинофилы, синтезирующие ИЛ-4 и 13.

В организме поддерживается баланс Т1-/ Т2-хелперов. Он необходим для развития адек-

ватного иммунного ответа. Сами клетки нахо­дятся в конкурентных взаимоотношениях, они оппозитно тормозят клональное развитие друг друга. Установлено, что в организме новорожден­ных преобладают Т2-хелперы. Нарушение засе­ления желудочно-кишечного тракта нормальной микрофлорой тормозит развитие субпопуляции Т1-хелперов и ведет к аллергизации организма.

10.2.1.3.1.2.2. Т-киллеры

Т-киллер — субпопуляция Т-лимфоцитов-эффекторов. На их долю приходится пример­но 25 % всей популяции Т-лимфоцитов. На поверхности цитоплазматической мембраны Т-киллера определяются молекулы CD8, а также alfabetaTCR к антигену в комплексе с МНС I класса, по которому «свои» клетки отличают­ся от «чужих». В рецепции принимают учас­тие молекула CD3, комплексирующая с TCR, и ко-рецепторные молекулы CD8, тропные к МНС I класса (рис. 10.8).

Т-киллер анализирует клетки собственного организма в поисках измененной, т. е. отличной от собственной, структуры комплекса анти­ген—МНС I класса. Мутантные клетки, клетки, пораженные вирусом, или клетки аллогенно-го трансплантата несут на своей поверхности такие признаки генетической чужеродности. Поэтому они являются мишенью Т-киллера.

Т-киллер устраняет клетки-мишени путем антителонезависимой клеточно-опосредо-ванной цитотоксичности (см. разд. 11.3.2), для чего синтезирует ряд токсических суб­станций: перфорин, гранзимы и гранулизин.

Перфорин — токсический белок, который син­тезируют цитотоксические лимфоциты — Т-кил­леры и естественные киллеры. Обладает неспе­цифическим действием. Вырабатывается только зрелыми активированными клетками, незрелые неиммунные клетки перфорин не синтезируют.

Перфорин образуется в виде растворимого белка-предшественника и накапливается в ци­топлазме в гранулах, которые сосредотачива­ются около TCR, связавшегося с клеткой-ми­шенью. «Ориентированность» по TCR необхо­дима для обеспечения локального, «адресного» эффекта — повреждения только пораженных или измененных клеток-мишеней.

Содержимое гранул высвобождается в уз­кую щель, образованную тесным контактом

цитотоксического лимфоцита и клетки-мише­ни. За счет гидрофобных участков перфорин встраивается в цитоплазматическую мембрану клетки-мишени, где в присутствии ионов Са²⁺ полимеризуется в трансмембранную пору диа­метром 16 нм. Образовавшийся дефект цитоп-лазматической мембраны подобно действию комплемента может вызвать осмотический ли­зис клетки-мишени (некроз) и/или обеспечить проникновение в нее гранзимов гранулизина.

Гранзимы — это обобщающее название серино-вых протеаз, синтезируемых зрелыми активирован-ными цитотоксическими лимфоцитами. Различают три типа гранзимов: А, В и С. После синтеза гранзи­мы накапливаются в гранулах подобно перфорину и вместе с ним выделяются из клетки в синаптичес-кую щель. В клетку-мишень проникают через поры, образованные перфорином.

Мишенью для гранзимов являются внут­риклеточные специальные ферменты, ини­циирующие апоптоз, которые обладают ши­рокой нуклеазной активностью, в том числе разрушают нуклеиновые кислоты внутрикле­точных паразитов. Таким образом, гранзимы индуцируют гибель клетки путем апоптоза и санацию организма от зараженных клеток.

Гранулизин — эффекторное вещество с фер­ментативной активностью, синтезируемое цитотоксическими лимфоцитами. Способно запускать в клетках-мишенях апоптоз, пов­реждая мембрану их митохондрий.

Т-киллер обладает огромным биологичес­ким потенциалом — его называют «серийным убийцей». За короткий срок он может уничто­жить несколько клеток-мишеней, затрачивая на каждую около 5 минут. Эффекторную фун­кцию Т-киллера стимулирует Т1-хелпер, хотя в ряде случаев его помощь не требуется.

Т-киллеры обеспечивают в организме ан-тителонезависимую клеточно-опосредован-ную цитотоксичность, формирование Т-кле-точной иммунологической памяти и гипер­чувствительности замедленного типа. Кроме того, активированный Т-киллер синтезирует ga-ИФН и ФНО, стимулирующие макрофаг и потенцирующие иммунное воспаление.

10.2.1.3.1.2.3. Естественные киллеры

Естественные, или нормальные, киллеры (NK-клетки — аббр. от англ. Natural Killer)

изначально были описаны как большие гра­нулярные лимфоциты, способные распознать в организме некоторые виды раковотранс-формированных клеткок и уничтожить их без предварительной подготовки. Этот факт обус­ловил название клеток. Рецепторный аппарат и механизм действия естественных киллеров (ЕК) долгое время оставались неясными.

Сейчас установлено, что ЕК имеют морфоло­гию малых лимфоцитов, на их долю приходится около 15 % всех лимфоцитов. Они происходят из общей лимфоидной клетки-предшественницы, мигрируют с кровотоком, но отсутствуют в лимфе. Обнаруживаются в печени, селезенке, слизистых, матке. По маркерам, местам типичной локализа­ции и эффекторным механизмам выделяют две субпопуляции ЕК: «кровяную» и «тканевую».

ЕК — главный защитник макроорганизма
от внутриклеточных паразитов. Он сраба­
тывает задолго до активации адаптивного
иммунитета. Вместе с тем биологические
возможности ЕК весьма ограниченны. ____

«Кровяные» ЕК — это активно циркулиру­ющие в кровотоке клетки. Обнаруживаются в красной пульпе селезенки. Несут на себе маркер CD16⁺CD56^MaJI°, низкоаффинный FcR к иммуног­лобулину класса G, связанному в иммунный ком­плекс, и рецептор к МНС I класса. При цитокино-вой активации синтезирует, накапливая в гранулах, перфорин, гранзимы и гранулизин. Эффекторная функция «кровяных» ЕК в отношении «меченных» иммуноглобулинами клеток реализуется в антите-лозависимой клеточно-опосредованной цитоток-сичности (см. разд. 11.3.1). «Мишенями» являют­ся клетки, инфицированные внутриклеточными паразитами (бактерии, вирусы, простейшие), и аллогенные клетки трансплантата.

Рецептор к МНС I класса анализирует плот­ность экспрессии этого маркера на мембране клетки. Дефицит этих молекул, наблюдаю­щийся при раковой трансформации клеток, также потенцирует цитотоксичность ЕК.

«Тканевые» ЕК ведут более оседлый образ жизни и обнаруживаются в большом количестве в пече­ни и децидаульной оболочке беременной матки. Несут маркер CD 16~ CD56^MHогo и много Fas-лиганда. Реализуемый эффекгорный механизм — антитело-независимая клеточно-опосредованная цитоток-

сичность (см. разд. 11.3.2). Клетками-мишенями являются лимфоциты, активированные пищевы­ми антигенами или аллоантигенами плода.

Помимо цитотоксических функций, ЕК вырабатывают цитокины (ИЛ-5, -8, у-ИФН, ФНО, гранулоцит-моноцит-колониестимули-рующий фактор — ГМ-КСФ и др.), активи­рующие макрофагально-фагоцитарное звено, развитие иммунного ответа и иммунного воспа­ления. Эффекторная функция ЕК усиливается цитокинами (ИЛ-2, -4, -10, -12, у-ИФН и др.).

10.2.1.3.1.2.4. ga deТ-лимфоциты

Среди Т-лимфоцитов существует малочис­ленная популяция клеток с фенотипом, пре­имущественно CD4~ CD8~, которые несут на своей поверхности особый TCR уб-типа. Это gade Т-лимфоцшпы. Они практически полностью локализуются в эпидермисе и слизистой же­лудочно-кишечного тракта. Их общая числен­ность невелика — менее 1 % от общего пула Т-лимфоцитов, однако в покровных тканях может достигать 10%.

Антигенный рецептор gadeТ-лимфоцита схо­ден с BCR, его активный центр непосредс­твенно связывается с эпитопом антигена. В отличие от albe-типа, gadeSTCR не требует для рецепции процессинга антигена, а также его презентации в комплексе с молекулами МНС. Антигенные детерминанты могут быть пред­ставлены, например, молекулами CD1.

Иммунорецептор у8Т-лимфоцита обладает узким «репертуаром» специфичности. Клетки ориентированы на распознавание некоторых широко распространенных микробных ан­тигенов (липопротеинов, белков теплового шока, бактериальных суперантигенов и др.). Клетки принимают участие в удалении патоге­нов на ранних этапах противоинфекционной защиты.

убТ-лимфоциты могут быть как эффекторны-ми, цитотоксическими клетками, так и регуля­торами иммунореактивности. Они синтезируют цитокины, активирующие местный иммунитет и локальную воспалительную реакцию, в том числе усиливают образование Т2-хелперов. Кроме того, уб-клетки продуцируют ИЛ-7 и контролируют тем самым численность собственной популяции.

Установлено, что gadeТ-лимфоциты проис­ходят из автономного ростка в покровных

тканях, образованного стволовыми клетка­ми, мигрировавшими туда на ранних эта­пах эмбриогенеза. В созревании минуют ти­мус. Активируются клетками поврежденного эпителия ЖКТ и эпидермиса. Размножение gade-клеток усиливается под действием ИЛ-7.

10.2.1.3.2. Другие клетки иммунной системы

Помимо лимфоцитов, в развитии иммун­ного ответа участвует множество различных клеточных популяций, относящихся, в ос­новном, к миелоидному ростку. Особого вни­мания заслуживают гранулоциты, тучные и дендритные клетки.

Фагоциты (см. разд. 9.2.3.1) — самая мно­гочисленная фракция иммунокомпетентных клеток, гетерогенная по морфологическим свойствам. Обладают регуляторной и эффек-торной активностями. Вырабатывают им-муноцитокины, ферменты, ион-радикалы и другие биологически активные вещества, осуществляют вне- и внутриклеточный кил-линг и фагоцитоз. Макрофаги обеспечивают переработку и представление антигена Т-хел-перам.

Эозинофилы — гранулярные лейкоциты крови. Содержатся в крови, рыхлой соеди­нительной ткани. В большом количестве на­капливаются в очагах местных воспалений, вызванных гельминтами, и выполняют функ­цию киллеров (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность).

Эозинофилы несут на мембране низкоаф­финные FcR к IgA или IgE, «распознающие» паразитов, «отмеченных» такими антителами. Активированная клетка выделяет ряд токсичес­ких субстанций, губительно действующих на гельминты:

• ферменты (эозинофильная пероксидаза и коллагеназа);

• белковые токсины (главный щелочной протеин, эозинофильный катионный белок и нейротоксин).

Эозинофилы также синтезируют цитокины (ИЛ-3, -5, -8, ГМ-КСФ и др.), стимулирую­щие клеточное звено иммунитета и образова­ние Т2-хелпера, и липидные медиаторы (лей-котриены, тромбоцитактивирующий фактор и др.), потенцирующие воспалительную реак­цию в месте внедрения гельминта.

Тучные клетки — немигрирующие морфоло­гические элементы неясного происхождения, располагающиеся оседло вдоль барьерных тканей (lamina propria слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани) и в соеди­нительной ткани кровеносных сосудов. По набору синтезируемых биологически актив­ных соединений и локализации выделяют две разновидности тучных клеток: клетки слизис­тых оболочек и клетки соединительной ткани.

Базофилы — гранулоциты, происходящие от костномозговой стволовой клетки. Имеют общую клетку-предшественник с эозинофи-лами, дифференцировка которых альтерна­тивно определяется цитокинами. Постоянно мигрируют с кровотоком, привлекаются в очаг воспаления анафилотоксинами (СЗа, С4а и С5а) и задерживаются там при помощи соответствующих хоминговых рецепторов.

Базофил и тучная клетка синтезируют сход­ный набор биологически активных веществ. Они вырабатывают, накапливая в гранулах, вазоактивные амины (гистамин у человека и серотонин у грызунов), сульфатированные глюкозаминогликаны (хондроитинсульфат, гепарин), ферменты (сериновые протеазы и др.), а также а-ФНО. В межклеточное про­странство клетки синтезируют лейкотриены (С4, D4, Е4), простагландины (PGD₂, PGE₂), цитокины (ИЛ-3, -4, -5, -13 и ГМ-КСФ) и фактор активации тромбоцитов.

На поверхности базофил и тучная клетка несут высокоаффинный FcR, связывающий IgE и G4 и использующий их как ко-рецепторный фак­тор специфического взаимодействия с эпито-пом аллергена. Эти клетки также экспрессируют низкоаффинный FcR к IgG в составе иммунного комплекса, который тормозит биологическую активность клеток. Базофил и тучная клетка активируются аллергенами, анафилотоксинами, медиаторами активированных нейтрофилов, но-радреналином и другими веществами; ингиби-руются они иммунными комплексами.

Связывание аллергена с рецепторным комп­лексом вызывает дегрануляцию базофила и туч­ной клетки — залповый выброс биологически ак­тивных соединений, содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство, которые вызывают развитие гиперчувствительности немедленного типа (аллергической реакции I типа).

Базофил и тучная клетка стимулируют кле­точное звено иммунитета. Вырабатываемые ими цитокины направляют дифференциров-ку Т-хелперов в сторону Т2-субпопуляции, а также усиливают эозинофилогенез.

Дендритные клетки — отростчатые клетки костномозгового происхождения, локализуют­ся в лимфоидных органах и барьерных тканях. Экспрессируют на своей поверхности МНС II класса и ко-стимулирующие факторы (CD40, 80, 86). Способны поглощать путем эндоцитоза, перерабатывать (процессировать) и представ­лять (презентировать) антиген Т-хелперам в комплексе с МНС II класса. Является наиболее активной АПК. Из числа дендритных клеток хорошо известны клетки Лангерганса (в эпи­дермисе), интердигитальные клетки (в лимфа­тических узлах), дендритные клетки тимуса.

10.2.2. Организация функционирования иммунной ситемы

Как следует из представленного выше мате­риала, иммунная система имеет сложную орга­низацию. Для осуществления специфической функции, направленной на распознавание и уничтожение генетически чужеродных веществ, регуляцию функционирования компонентов им­мунной системы и поддержания генетического постоянства внутренней среды организма задейс­твовано множество различных клеточных популя­ций и растворимых факторов. Клетки постоянно циркулируют в организме, погибают в процессе жизнедеятельности и заною нарождаются.

В зависимости от конкретной потребности специфическая функция иммунной системы может быть активирована либо подавлена (суп-рессирована). Независимо от направленности (любое реагирование иммунной системы осу­ществляется при постоянном взаимодействии практически всех типов ее клеток, т. е. в услови-ях межклеточной кооперации. Раздражителями (активирующим сигналом) являются антиген, непосредственный межклеточный контакт и растворимые факторы (цитокины, продукты деградации клеток макроорганизма или мик­роба). В развитии любого иммунного реагиро­вания прослеживается каскад его последова­тельно сменяющихся этапов.

10.2.2.1. Взаимодействие клеток иммунной системы

Как было указано ранее, необходимым усло­вием функционирования иммунной системы является тесная межклеточная кооперация. Для связи между собой клетки используют раз­личные растворимые факторы, действующие дистантно, а также прямой контакт. Основу механизма межклеточной кооперации состав­ляет рецептор-лигандное взаимодействие.

Синтез растворимых факторов является одним из универсальных способов коммутации клеток иммунной системы между собой и с другими клетками всего организма. К таковым относятся цитокины, коих в настоящее время известно более 25. Цитокины представляют собой гетеро­генное семейство разнообразных по структуре и функции биологически активных молекул. Для них характерен ряд общих свойств:

• Как правило, цитокины не депонируются в клетке, а синтезируются после соответству­ющего стимула;

• Для восприятия цитокинового сигнала клетка экспрессирует соответствующий ре­цептор, который может взаимодействовать с несколькими различными цитокинами;

• Цитокины синтезируются клетками разных рос­тков, уровней и направлений дифференцировки;

• Субпопуляции клеток иммунной систе­мы различаются по спектру синтезируемых цитокинов и их рецепторов;

• Цитокины обладают универсальностью, множественностью эффектов и синергизмом;

• Цитокины могут воздействовать как на рядом расположенную клетку (паракринная регуляция), так и на сам продуцент (ауток-ринная регуляция);

• Цитокиновая регуляция носит каскадный характер: активация клетки одним цитокином вызывает синтез другого;

• В отличие от гормонов внутренней секре­ции, в подавляющем большинстве это коротко-шстантные медиаторы — их эффекты проявля­ются на месте выработки. Вместе с тем ряд про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6, а-ФНО и др.) может оказывать системное действие.

Цитокины можно классифицировать в за­висимости от их ведущей функциональной таправленности:

• Медиаторы доиммунного воспаления (ИЛ-1, -6, -12, а-ФНО и др);

• Медиаторы иммунного воспаления (ИЛ-5, -9, -10, gama-ИФН и др.);

• Регуляторы пролиферации и дифферен­цировки лимфоцитов (ИЛ-2, -4, -13, (3-транс-формирующий фактор роста (beta-ТФР) и др.);

• Факторы роста клеток, или колониестиму-лирующие факторы (ИЛ-3, -7, ГМ-КСФ и др.);

• Хемокины, или клеточные хемоаттрак-танты (ИЛ-8 и др.).

Краткая характеристика основных цитоки­нов приведена в табл. 10.2.

Прямое межклеточное взаимодействие ос­новано на рецепции структур, экспрессиро-ванных на мембране клетки-оппонента. Это достижимо при достаточной пространственно-временной стабильности адгезирования клеток. Такой способ коммутации используют АПК в общении с Т-хелперами при презентации антигена и Т-киллеры при анализе комплекса МНС I класса на клетке-мишени. Механизм действия ко-стимулирующих факторов (пары СD40-СD40-лиганд, CD28-CD80, 86) также требует непосредственного контакта.

Другим примером является взаимодействие естественных киллеров или высокодиффе-ренцированных Т-лимфоцитов (Т1-хелперов и Т-киллеров), экспрессирующих Fas-лиганд, с активированными лимфоцитами, образую­щими много Fas-рецептора (CD95). Контакт Fas-рецептора с соответствующим лигандом оказывается губительным для активирован­ного лимфоцита — в последнем включается механизм апоптотического уничтожения.

10.2.2.2. Активация иммунной системы

Активация иммунной системы подразумевает развитие продуктивной иммунной реакции в ответ на появление аллогенных факторов (антигенов) и продуктов деструкции тканей макроорганизма.

Это сложный многоступенчатый процесс,
требующий продолжительного периода вре­
мени для своей индукции — около 4 суток.
Критическим событием является невозмож­
ность элиминации антигена факторами не­
специфической резистентности в течение
указанного срока.

Пусковым механизмом адаптивного имму­нитета является распознавание «свой-чужой», которое осуществляют Т-лимфоциты при по­мощи своих прямых иммунорецепторов — TCR. В случае установления чужеродности биоорганической молекулы включается вто­рой этап реагирования — запускается интен­сивное тиражирование клона высокоспеци­фичных к антигену лимфоцитов-эффекторов, способных прервать аллогенную интервен­цию, а также накопление Т- и В-клеток им­мунологической памяти — гарантии будущего выживания. Это явление получило название экспансия клона. Параллельно, но несколько позже пролиферации стимулируется диффе-ренцировка иммунных лимфоцитов.

Таким образом, продуктивная активация иммунной системы связана с размножением и дифференцировкой антигенореактивных кло­нов иммунокомпетентных клеток. Антигену в этом процессе отведена роль индуктора и фактора клональной селекции. Механизмы основных этапов активации иммунной систе­мы рассмотрены ниже.

Активация Т-хелпера. В этом процессе (рис. 10.9) в обязательном порядке принимают учас­тие АПК, в роли которых в подавляющем боль­шинстве случаев выступают дендритные клетки, В-лимфоциты и макрофаги. АПКэндоцитирует молекулярный антиген (пептид), процессирует (ограниченный протеолиз) его во внутрикле­точных везикулах, встраивает образовавшийся олигопептид в молекулу МНС II класса и вы­ставляет полученный комплекс на наружной мембране. На поверхности АП К также экспрес-сируются ко-стимулирующие факторы — мо­лекулы CD40, 80, 86. Их мощным индуктором являются соединения, образующиеся на ранних этапах неспецифической антимикробной за­щиты (доиммунное воспаление), — продукты альтерации покровных тканей.

Т-хелпер при помощи молекул адгезии прочно соединяется с поверхностью АПК. Иммунорецептор Т-хелпера совместно с мо­лекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD4 взаимодействует с комплек­сом антиген—МНС II класса и анализирует аутогенность его структуры. Продуктивность рецепции зависит от ко-стимулирующих воз­действий. Поэтому молекула CD28 Т-хелпера

связывается с CD80/86 АПК (афферентный сигнал), а СD40-лиганд — со своей парой CD40 (эфферентный сигнал).

В случае признания чужеродности комп­лекса антиген—МНС II класса (а точнее «не своего») Т-хелпер активируется. Он экспрес-сирует рецептор к ИЛ-2 и начинает синте­зировать ИЛ-2 и другие цитокины. Итогом активации Т-хелпера является его размно­жение и дифференцировка в одного из своих потомков — Т1- или Т2-хелпера (см. рис. 10.7). Параллельно стимулируются клетки-эффекторы. Любое изменение условий рецеп­ции абортирует активацию Т-хелпера и может индуцировать в нем апоптоз.

Активация В-лимфоцита. Для активации В-лимфоцита (рис. 10.10) необходима сумма-ция трех последовательных сигналов. Первый поступает от молекулы антигена через BCR. Оказавшись рядом с чужеродной молекулой, специфичный к ней В-лимфоцит связывается с эпитопом антигена при помощи своего им-мунорецептора.

Второй и третий сигналы формируются при контакте с активированным Т2-хелпером: интерлейкиновый стимул (ИЛ-4, -5, -6) и ко-стимулирующий — взаимодействие CD40 с СD40-лигандом передает В-лимфоциту аф­ферентный сигнал. Стабильность контакта двух клеток обеспечивают множественные связи молекул адгезии.

Активация инициирует размножение и диф-ференцировку специфичного к конкретному антигену В-лимфоцита (рис. 10.5). В ито­ге в пределах зародышевых (герминативных) центров лимфоидных фолликулов появляется клон специфических антителопродуцентов. Дифференцировка позволяет переключить биосинтез иммуноглобулинов с классов М и D на более экономные: G, А или Е (редко) — повысить аффинность синтезируемых анти­тел и образовать В-клетки иммунологической памяти. В случае терминальной дифференци-ровки появляется плазматическая клетка.

Активация В-лимфоцита — весьма тонкий процесс. Отсутствие хотя бы одного из стиму­лов (нарушение межклеточной кооперации, неспецифичность рецептора В-лимфоцита или элиминация антигена) блокирует разви­тие антительного иммунного ответа.

Активация Т-киллера. Т-киллер (клетки alfabeta-типа) постоянно мигрирует во внутренних средах организма в поисках клеток с призна­ками аллогенности — чужеродных, генети­чески трансформированных или зараженных. Критерием оценки является структура «био­логического паспорта» клетки, т. е. комплекса МНС I класса.

Исполнение надзорной функции требует скрупулезной точности, поэтому Т-киллер вступает в тесный и прочный контакт с по­тенциальной клеткой-мишенью, используя молекулы адгезии (рис. 10.11). Затем иммуно-рецептор Т-киллера (alfabeta3TCR) совместно с мо­лекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD8 взаимодействует с антиген­ным комплексом МНС I класса и анализиру­ет его структуру. Обнаружение отклонений в пользу аллогенности активирует Т-киллер к экспрессии рецептора к ИЛ-2 и синтезу ИЛ-2 и специальных токсических субстанций (пер-форин, гранзимы, гранулизин). Последние вызывают гибель клетки-мишени (см. разд. 10.2.1.3.1.2.2). Аутогенный ИЛ-2 стимулирует пролиферацию Т-киллера и формирование Т-клеток иммунологической памяти.

Т-киллер может функционировать автоном­но — самостоятельно инициируя и поддержи­вая клонообразование. Однако это свойство реализуется редко. В подавляющем большинс-

тве случаев для адекватного развития клеточ­ной формы иммунного ответа требуются более мощные стимулы со стороны Т1-хелпера.

10.2.2.3. Супрессия иммунного ответа

Супрессия, или подавление иммунного от­вета, является физиологической реакцией организма, которая в норме завершает им­мунный ответ. Иммуносупрессия развивается при устранении из организма антигенного раздражителя и направлена на торможение экспансии антигенспецифичных клонов лим­фоцитов. В отличие от иммунологической толерантности, супрессии подвергается уже инициированное иммунное реагирование. Различают три механизма иммуносупрессии:

• уничтожение клонов иммунокомпетент-ных клеток путем апоптоза,

• торможение активности иммунокомпе-тентных клеток цитокинами,

• элиминация антигенного стимула.
Апоптотической элиминации подвергаются

следующие группы клеток:

• терминально дифференцированные лим­фоциты, завершившие свою биологическую программу;

• активированные лимфоциты, не полу­чившие антигенного стимула;

• «изношенные» лимфоциты;

• аутореактивные клетки.

Факторами, инициирующими апоптоз, являют­ся глюкокортикоидные гормоны, Fas-лиганд, а-ФНО и другие иммуноцитокины, а также гранзимы. Апоптотическое уничтожение клеток-мишеней могут активировать Т-киллеры, естественные киллеры с фенотипом CD16CD56^MHOгоo и T1-хелперы.

Функциональная активность иммунокомпетентных клеток может быть ингибирована растворимыми фак­торами их конкурентов или потомков. Ведущая роль в этом явлении принадлежит иммуноцитокинам с множественными эффектами. Известно, например, что Т2-хелперы, gamadelta Т -лимфоциты и тучные клетки при помощи ИЛ-4, -13 препятствуют дифференцировке Т0-хелпера в Т1-клетку. Последний, в свою очередь, может блокировать образование Т2-хелпера, синтези­руя пфьф-ИФН. Пролиферацию Т- и В-лимфоцитов огра­ничивает (beta-ТФР, который продуцируют терминально дифференцированные Т-хелперы. Уже упомянутые продукты Т2-хелпера (ИЛ-4, -13 и (3-ТФР) подавляют биологическую активность макрофагов.

Помимо цитокинов, супрессия гуморального звена иммунитета может быть вызвана иммуноглобулина­ми. Избыточные концентрации иммуноглобулина класса G, связываясь со специальными рецепторами на мембране В-лимфоцита, тормозит биосинтетичес­кую активность клетки и ее способность дифферен­цироваться в плазмоцит.

На мембране клеток были также обнаружены осо­бые «негативные» ко-рецепторы. Их раздражение также вызывает супрессорный эффект.

Развитие иммунного ответа можно приостановить, устранив из организма антиген. В природе это собы­тие наблюдается при полном освобождении организ­ма от патогена (стерильный иммунитет). На практике эффект достигается очищением организма плазмо-или лимфосорбцией, а также нейтрализацией антиге­на антителами, специфичными к высокоиммуноген-ным эпитопам.

10.2.2.4. Онтогенез клональной структуры иммунной системы

В развитии иммунной системы четко прослежи­ваются два этапа. Первый — антигеннезависимый. Он охватывает эмбриональный и ранний постна-тальный периоды развития и частично продолжает­ся всю жизнь. В течение этого периода образуются стволовые клетки ветвей поэза и широкое разно­образие антигенспецифичных клонов лимфоцитов. Предшественники gamadeltaТ- и В1 -лимфоцитов мигрируют в покровные ткани и формируют автономные лимфо-идные ростки.

Второй этап, антигензависимый, начинается сра­зу же после рождения особи и продолжается до ее гибели. В течение всей жизни идет «ознакомление» клеточных элементов иммунной системы с много­образием состава окружающего нас мира антиге­нов. По мере накопления биологического опыта, т. е. количества и качества продуктивных контактов с антигенами, происходит селекция и тиражирование отдельных клонов иммунокомпетентных клеток.

Особенно интенсивная экспансия клонов характерна для детского возраста. В течение первых 5 лет жизни иммунной системе ребен­ка приходится усваивать примерно 90 % био­логической информации. Еще 9 % восприни­мается до наступления пубертата, на взрослое состояние остается лишь около 1 %.

Совершенно очевидно, что иммунной системе ребенка приходится справляться с чудовищными нагрузками, которые, в основном, падают на гумо-

ральное звено иммунитета. В местах с повышенной плотностью населения и частыми межиндивидуаль­ными контактами (крупные города), где создают­ся условия для длительной персистенции высокой концентрации патогенов, дети часто болеют. Это закономерное явление, однако создается впечатле­ние о тотальном иммунодефиците, порожденном крайним экологическим неблагополучием. Между тем эволюционно заложенные механизмы иммун­ной защиты позволяют организму ребенка успешно справиться с трудным естественным испытанием на жизнеспособность и адекватно отреагировать на вакцинопрофилактику.

С возрастом возникают структурно-функциональ­ные изменения в иммунной системе. В отличие от детского организма, у взрослого до 50 % всего лимфо-идного пула представлено клонами клеток, прошед­ших антигенную стимуляцию. Накопление иммунной системой биологического опыта реализуется в образо­вании узкой «библиотеки» жизненно важных («акту­альных») клонов лимфоцитов, специфичных форми­рования популяции Т1-хелперов в пользу Т2-клеток. Избыточная к основным патогенам. Однако при этом в организме сохраняется широкий набор невостребо­ванных «наивных» клеток. Благодаря долгоживучести клеток иммунологической памяти «актуальные» кло­ны со временем становятся самодостаточными. Они приобретают способность к самоподдержанию и не­зависимость от центральных органов иммунной сис­темы. Функциональная нагрузка на тимус снижается, что проявляется его возрастной инволюцией.

Структура популяции Т-лимфоцитов также пре­терпевает возрастные изменения. Установлено, что в организме новорожденных преобладают Т2-хелпе-ры, необходимые для развития антительной защиты. Однако со временем перед организмом все острее встает проблема внутриклеточного паразитизма и различных инвазий. Кроме того, самостоятельная жизнедеятельность в условиях воздействия разнооб­разных факторов среды обитания требует надежного и хорошо организованного иммунологического над­зора за морфогенетическим постоянством клеточ­ных элементов организма. Поэтому после рождения начинает усиленно развиваться система адаптивного клеточного иммунитета, а вместе с ним — образова­ние клонов Т1-хелперов и Т-киллеров. Нарушение постнатальной колонизации желудочно-кишечного тракта тормозит процесс адекватного активность пос­ледних оборачивается аллергизацией детских орга­низмов.

Продуктивный иммунный ответ после своего за­вершения (нейтрализации и элиминации антигена из организма) также сопровождается изменениями клональной структуры антигенореактивных лимфо­цитов. В отсутствие активирующих стимулов клон инволюционирует. Невостребованные клетки со вре­менем погибают от старости, причем этот процесс начинается с наиболее дифференцированных лимфо­цитов-эффекторов. Продолжительность инволюции лимитирована численностью клона и проявляется постепенным угасанием иммунного ответа. Однако в организме длительно персистируют клетки иммуно­логической памяти.

Старческий период жизни имеет свои отличитель­ные черты. Доминирование в иммунной системе «ак­туальных» клонов антигенспецифичных лимфоцитов сочетается с нарастающей иммунодепрессией на фоне снижения общей реактивности. Несмотря на всю мощь иммунологической памяти, инфекции, вызванные да­же условно-патогенными микробами, зачастую прини­мают затяжной или угрожающий характер. Надзорная функция, как и иммунитет против внутриклеточных паразитов, также теряет эффективность. Клеточное зве­но иммунитета не справляется с нарастающим объемом злокачественно трансформированных клеток. Поэтому у пожилых людей часто встречаются новообразования.

Таблица 10.1. Основные CD-маркеры клеток, участвующих в иммунном ответе

Таблица 10.2. Характеристика основных цитокинов