Иммунный фагоцитоз

Феномен иммунного фагоцитоза основан на поглощении фагоцитами (см. разд. 9.2.3.1) анти­генов, входящих в состав иммунных комплексов. При этом антигенами могут быть как отдельные молекулы или их агрегаты, так и цельные клетки

или их обломки. Для осуществления иммунного фагоцитоза необходимо участие молекул имму­ноглобулинов и/или комплемента. Имеющиеся на клеточной мембране фагоцитирующей клетки рецепторы к Fc-участку молекулы иммуноглобу­лина и компонентам комплемента обеспечива­ют «узнавание» и захват фагоцитом иммунных комплексов или опсонизированных антигенов. Таким образом, фагоциты участвуют в элимина­ции (удалении) антигенов из организма и восста­новлении его гомеостаза.

11.3. Опосредованный клетками киллинг

Иммунная система располагает независимым от системы комплемента способом уничтоже­ния чужеродных клеток. Эта форма иммунного реагирования осуществляется непосредственно клетками-киллерами и имеет название опосре­дованный клетками киллинг. Киллинг способ­ны осуществлять активированные фагоциты, Т-киллеры, естественные киллеры и некоторые другие клетки. Клетки-киллеры осуществляют санацию организма от чужеродных, трансфор­мированных или инфицированных клеток.

Механизм клеточно-опосредованного кил-линга достаточно универсален. Киллеры вы­рабатывают ряд веществ, обладающих цито-токсическим или цитолитическим действием: вызывают некроз нарушением целостности клеточной мембраны (или стенки) или инду­цируют апоптоз. Цитотоксические субстанции синтезируются только при активации клетки. Киллеры осуществляют свою функцию дис­тантно (на расстоянии) или при непосредс­твенном контакте. Мишенью для них явля­ются раковотрансформированные, мутантные или зараженные вирусами клетки, грибы, про­стейшие, гельминты и некоторые бактерии.

Способ распознавания киллерами генети­ческой чужеродности клеток-мишеней оп­ределяется типом его антигенсвязывающего рецептора. Различают антителозависимую и антителонезависимуюклеточно-опосредован-ную цитотоксичность.

11.3.1. Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность реализуется благодаря экс-

прессии на мембране иммунокомпетентных клеток рецепторов к Fc-фрагменту молекулы иммуноглобулина (FcR). Эти рецепторы яв­ляются трансмембранными белковыми моле­кулами и различаются по специфичности и аффинности. FcR всегда специализирован к оп­ределенному изотипу тяжелой цепи молекулы Ig. Различают также высокоаффинные и низко­аффинные FcR. Первые могут взаимодейство­вать с интактной молекулой иммуноглобулина, используя ее в дальнейшем как ко-рецептор-ный фактор (базофилы, тучные клетки), вто­рые— связываются уже с иммунным комп­лексом. Поэтому FcR называют «непрямыми» иммунорецепторами. Антителозависимую кле-точно-опосредованную цитотоксичность могут осуществлять активированные макрофаги, эо-зинофилы и естественные киллеры.

Активированные макрофаги (см. разд. 9.2.3.1) продуцируют перекисные и NЩ'—ион-ради­калы и ферменты, которые могут поражать мембрану (или стенку) клетки на расстоя­нии или после фагоцитирования. Первичное распознавание чужеродных клеток происхо­дит при помощи FcR по антителам, которые предварительно связались с поверхностными антигенами клеток-мишеней.

В антителозависимой клеточно-опосредо-ванной цитотоксичности принимают участие ЕК с фенотипом CD16⁺CD56^Maлo. На своей поверхности они несут низкоаффинный FcR к молекуле IgG, связанной антигеном в им­мунный комплекс. Этот фенотип ЕК пос­тоянно циркулирует в кровотоке и других биологических жидкостях в поиске клеток, инфицированных различными паразитами (вирусами, бактериями, простейшими) и «по­меченных» lg. При контакте с зараженной клеткой естественный киллер индуцирует разрушение клеток-мишеней осмотическим лизисом (перфорин) или индукцией в них апоптоза (гранзимы, гранулизин).

Антителозависимая клеточно-опосредо­ванная цитотоксичность эозинофилов име­ет узкую противогельминтную ориентацию. Она реализуется благодаря наличию на их мембране низкоаффинных FcR к IgA или IgE, связанных в иммунные комплексы. При распознавании паразитов, уже «отмеченных» IgA или IgE, эозинофилы выделяют путем

дегрануляции антигельминтные токсические факторы (ферменты и белковые токсины) и синтезируют цитокины, стимулирующие кле­точное звено иммунитета, а также липидные медиаторы воспаления.

11.3.2. Антителонезависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность

Антителонезависимая клеточно-опосредо-ванная цитотоксичность осуществляется без непосредственного участия молекулы Ig. Ее индукторами являются клетки лимфоидного ряда, несущие иммунорецепторы «прямого» распознавания. К этой группе клеток отно­сятся Т-хелперы, Т-киллеры и CD16~ CD56^MHOro естественные киллеры.

Выделяют прямой и непрямой (опосредо­ванный) эффекторные механизмы антитело-независимой клеточно-опосредованной ци-тотоксичности. Прямой механизм цитотоксич-ности предполагает совмещение индукторной и эффекторной функции одной и той же клет­кой без посредников. Основной клеткой, ис­пользующей этот тип механизма, является Т-киллер (albe-тип). Эта клетка при помощи TCR распознает антиген в составе МНС I класса на мембране клеток собственного организма и определяет аллогенность клетки-мишени. Контакт зрелого активированного Т-киллера с чужеродной клеткой-мишенью запускает их цитотоксические механизмы: осмотичес­кий лизис (перфорин) и индукцию апоптоза (гранзимы, гранулизин).

Киллинг клетки-мишени осуществляется в несколько этапов:

1. Установление плотного контакта. Т-кил-лер прикрепляется к поверхности клетки-мишени. Между клетками образуется тесный контакт, или интерфейс, с узким синаптичес-ким пространством.

2. Активация Т-киллера. Эффекторная клет­ка при помощи своего TCR анализирует ком­плекс МНС I класса. При установлении чуже-родности этого комплекса Т-киллер активи­руется и начинает синтезировать токсические субстанции, которые накапливаются в грану­лах. Происходит полярное перераспределение внутриклеточных органелл киллера. Гранулы, содержащие токсические субстанции, и ап­парат Гольджи перемещаются в сторону TCR,

связанного с клеткой-мишенью. Это необхо­димо для обеспечения строго направленного действия.

3. Экзоцитоз токсических субстанций. Содержимое гранул выделяется в узкое си-наптическое пространство между клетками путем экзоцитоза.

4. Токсическое воздействие. В результате воздействия перфорина в мембране клетки-мишени образуются поры, способные вы­звать осмотический лизис. Через поры внутрь клетки проникают гранзимы и гранулизин и запускают апоптоз.

Точный механизм специфического распоз­навания Т- киллером мембранных антигенов клетки-мишени и направленный цитотокси-ческий удар предотвращают ошибочный лизис собственных нормальных клеток. В процессе контакта с чужеродными клетками форми­руется иммунологическая память. Повторное появление в организме клеток, несущих те же антигенные детерминанты, приводит к формированию реакции по типу вторичного иммунного ответа, т. е. киллерная активность отличается высокой интенсивностью и про­является в очень короткие сроки.

Для ЕК, имеющих фенотип CDl6~ CD56^MHOro, свойственен другой вариант прямого цито-токсического действия. Эта клетка, получив­шая название «тканевой», не циркулирует в организме, а накапливается в портальных воротах печени и децидуальной оболочке бе­ременной матки. CD16CD56^MHOro ЕКэкспрес-сирует на клеточной мембране много Fas-ли-ганда. Мишенью для этих киллеров являются активированные лимфоциты, для которых характерен синтез в большом количестве Fas-рецептора. Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом индуцирует в активированном лим­фоците апоптоз.

При помощи описанного механизма цито-токсичности CD16~ CD56^MHOro ЕК иммунной системе удается элиминировать из организма лимфоциты, позитивно прореагировавшие на пищевые и эмбриональные аллоантигены. Это позволяет избежать развития пищевой аллергии или невынашивания беременности.

Подобный эффект также свойствен для Т-киллеров и Т1-хелперов. Элиминация ак­тивированных лимфоцитов путем индукции

в них апоптоза — один из эффективных путей иммунорегуляции в периферических тканях, широко используемый иммунокомпетентны-ми клетками.

Непрямой механизм цитотоксического эф­фекта характерен для Т-хелперов. При помо­щи TCR эти клетки способны распознать чу­жеродные антигены в составе МНС II класса. Однако сами они не являются эффекторами. Т1-хелпер активирует макрофаг, включая его цитотоксические свойства, а Т2-хелпер — эо-зинофил.