III.1. Синтез вспомогательных веществ и исходных соединений

2, 4, 6-Трис(изопропил)бензолсульфонилазид. К раствору 20 г 2, 4, 6-трис(изопропил)бензолсульфанил хлорида в 225 мл безводного ацетона при охлаждении водой со льдом в течение 30 минут добавили по каплям раствор 4.72 г азида натрия в 30 мл воды. После завершения реакции (через 50 минут) ацетон осторожно отогнали в вакууме водоструйного насоса. К остатку добавили хлористый метилен. Органический слой отделили, водный подвергли экстракции хлористым метиленом. Органическую фазу промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали в вакууме водоструйного насоса, остаток сушили под вакуумом в эксикаторе. Выход продукта 18.6 г (91%), т.пл. 43-44 °С. [31]

2-Метил-5, 5-ди(4-фторфенил)пент-3-ин-2, 5-диол (4с). К раствору EtMgBr, приготовленного из 4.3 г (180 ммоль) магния и 19.6 г (180 ммоль) этилбромида, в 75 мл абсолютного диэтилового эфира при охлаждении ледяной бане медленно прибавили по каплям раствор 6.8 мл (70 ммоль) 2-метилбут-3-ин-2-ола в 70 мл абсолютного бензола. Далее смесь кипятили в течение 2-х часов, после чего добавили 10.9 г (50 ммоль) 4, 4’-дифторбензофенона и кипятили в течение 7-ми часов. После охлаждения реакционной смеси в водяной бане через капельную воронку прилили 130 мл раствора соляной кислоты, приготовленного из 100 мл фильтрованной воды и 30 мл 36% соляной кислоты. Органический слой отделили от водного, последний подвергли экстракции абсолютным хлористым метиленом(1х30 мл, 1х20 мл, 2х10 мл). Объединенные органические вытяжки промыли NaHCO₃, затем водой и высушили над K₂CO₃. Растворитель отогнали в вакууме, полученный остаток перекристаллизовали из смеси петролейного эфира и хлористого метилена (1.5: 1). Выход диола 4с 12.2 г (80.5%), т.пл.95-96 °C (литературные данные 95-96 °С, 93% [31]).

2, 2-Диметил-5, 5-ди(4-фторфенил)дигидрофуран-3(2H)-он (5с). К раствору 6.05 г (20 ммоль) 2-метил-5, 5-ди(4-фторфенил)пент-3-ин-2, 5-диола 4с в 40 мл EtOH (95-96%) по каплям прибавили 3.5 мл (64 ммоль) концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивали при температуре 63-66⁰С в течение 8-ми часов. После чего добавляли 100 мл фильтрованной воды и подвергали реакционную смесь экстракции абсолютным хлороформом (2х30 мл, 1х20 мл). Органические фазы промыли 25 мл раствора Na₂CO_3(нас.), затем насыщенным раствором соли (2х20 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄. Отогнав растворитель в вакууме водоструйного насоса, выпавший осадок перекристаллизовали из петролейного эфира. Выход монокетона 5с 3.95 (65%), т.пл. 59-60 °С (литературные данные 59-60 °С, 81% [31]).

2, 2-Диметил-5, 5-ди(4-фторфенил)фуран-3, 4(2H, 5H)-дион (11с). К 4.832 г (16 ммоль) 2, 2-диметил-5, 5-ди(4-фторфенил)дигидрофуран-3(2Н)-она 5с в 70-ти мл уксусного ангидрида прибавили 2.25 г (20 ммоль) диоксида селена, после чего реакционную смесь при тщательном перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 11 часов. Образовавшийся осадок металлического селена отфильтровали, растворитель отогнали в вакууме. Оставшееся маслянистое фиолетовое вещество представляет из себя практически чистый дикетон. Дальнейшую очистку дикетона не проводили. Выход 11с 5.0 г (98.9% от теории).

4-Гидразино-5, 5-диметил-2, 2-ди(4-фторфенил)дигидрофуран-3(2H)-он (12с). К 4.75 г (15 ммоль) 2, 2-диметил-5, 5-ди(4-фторфенил)фуран-3, 4(2Н, 5Н)-диона 11с в 55 мл абсолютного EtOH по каплям прибавили 4.5 мл (88 ммоль) гидразин-гидрата при 5⁰С. Оставили смесь в холодильнике на несколько дней, после чего добавили к ней 50 мл фильтрованной воды. Осадок отфильтровали на фильтре Шотта, перекристаллизовали из смеси петролейного эфира и хлористого метилена(8: 1). Выход гидразона 12с 3.2 г (64%) т. пл. 138-140 °С(литературные данные 138-139 °С, 81% [31]).

2-Метил-5, 5-ди(4-метоксифенил)пент-3-ин-2, 5-диол (4b). К раствору EtMgBr, приготовленного из 4.3 г (180 ммоль) магния и 19.6 г (180 ммоль) этил бромид, а в 50 мл абсолютного диэтилового эфира при охлаждении на ледяной бане медленно прибавили по каплям раствор 6.8 мл (70 ммоль) 2-метилбут-3-ин-2-ола в 70 мл абсолютного бензола. Далее смесь кипятили в течение 2-х часов, после чего добавили 12.1 г (50 ммоль) 4, 4’-диметоксибензофенона и кипятили в течение 4.5 часов. После чего при охлаждении в водяной бане через капельную воронку прилили 130 мл раствора соляной кислоты, приготовленного из 100 мл фильтрованной воды и 30 мл 36% соляной кислоты. Органический слой отделили от водного, последний подвергли экстракции абсолютным хлористым метиленом (1х20 мл, 1х15 мл, 1х10 мл, 1х5 мл). Объединенные органические вытяжки промыли NaCl_нас (30 мл), Na₂CO_3(нас)(20 мл), затем еще раз NaCl (20 мл) и оставили сушиться над K₂CO₃, далее растворитель отогнали в вакууме, полученный остаток перекристаллизовали из смеси петролейного эфира и хлористого метилена (1: 1). Выход диола 4b 6.1 г (37.4%), т.пл.111-112 °C (литературные данные 112-113 °С, 70% [31]).

2, 2-Диметил-5, 5-ди(4-метоксифенил)дигидрофуран-3(2H)-он (5b). К раствору 5.989 г (18 ммоль) 2-метил-5, 5-ди(4-метоксифенил)пент-3-ин-2, 5-диола 4b в 38 мл EtOH(95-96%) по каплям прибавили 3.7 мл (68 ммоль) концентрированной серной кислоты. Раствор быстро приобрел темную окраску, через 20 минут на ТСХ исчезло пятно исходного диола. После чего добавили 70 мл фильтрованной воды. Из смеси экстрагировали абсолютным хлороформом (1х50 мл, 2х20 мл). Органические фазы промыли 25 мл раствора Na₂CO_3(нас.), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и оставили сушиться над безводным MgSO₄. Отогнали растворитель в вакууме водоструйного насоса, выпавший осадок перекристаллизовали из смеси петролейного эфира и хлористого метилена. Выход монокетона 5b 2.9 (48%), т.пл. 127-128 °С (литературные данные 128-129 °С, 67% [31]).

2, 2-Диметил-5, 5-ди(4-метоксифенил)фуран-3, 4(2H, 5H)-дион 11b. К 2.575 г (8 ммоль) 2, 2-диметил-5, 5-ди(4-метоксифенил)дигидрофуран-3(2Н)-она 5b в 40 мл уксусного ангидрида прибавили 1.3 г (12 ммоль) диоксида селена, после чего смесь при тщательном перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 5.5 часов. Образовавшийся осадок металлического селена отфильтровали, растворитель отогнали в вакууме. Дальнейшую очистку дикетона не проводили. Выход 11b 2.6 г (96.7%).

4-Гидразино-5, 5-диметил-2, 2-ди(4-метоксифенил)дигидрофуран-3(2H)-он (12b). К 2.6 г (8 ммоль) 2, 2-диметил-5, 5-ди(4-метоксифенил)фуран-3, 4(2Н, 5Н)-диона 11b в 43 мл абсолютного EtOH по каплям прибавили 2 мл (40 ммоль) гидразин-гидрата при 0 °С. Реакционную смесь оставили в холодильнике на несколько дней. Выпавший осадок отфильтровали на фильтре Шотта, и перекристаллизовали из этилового спирта. К маточнику добавили 50 мл фильтрованной воды. Смесь подвергли экстракции хлористым метиленом (3х20 мл). Органические вытяжки промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали, остаток перекристллизовали из смеси этанола и петролейного эфира. Выход гидразона 12b 1.7 г (64%) т. пл. 145-146 °С(литературные данные 128-129 °С, 82% [31])

2, 2-Диметил-5, 5-дифенилфуран-3, 4(2H, 5H)-дион (11a). К 2.67 г (10 ммоль) 2, 2-диметил-5, 5-дифенилдигидрофуран-3(2Н)-она 5a в 22 мл уксусного ангидрида прибавили 1.21 г (11 ммоль) диоксида селена, после чего реакционную смесь при тщательном перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Образовавшийся осадок металлического селена отфильтровали, растворитель отогнали в вакууме. Дальнейшую очистку дикетона не проводили. Выход 11a 2.7 г (96.2%)

4-Гидразино-5, 5-диметил-2, 2-дифенилдигидрофуран-3(2H)-он (12a). К 2.7 г (10 ммоль) 2, 2-диметил-5, 5-дифенилфуран-3, 4(2Н, 5Н)-диона 11a в 28 мл абсолютного EtOH по каплям прибавили 50 мл (1 моль) гидразин-гидрата при 0 °C. Смесь оставили в холодильнике на ночь. Добавили к ней 100 мл фильтрованной воды, после чего выпал осадок. К реакционной смеси прибавили 70 мл хлороформа, отделили органический слой. Водный слой подвергли экстракции 20 мл хлороформа. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором соли и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристализовали из петролейного эфира. Выход гидразона 12a 1.83 г (65%) т. пл. 113-114 °С (литературные данные 113-114 °С, 89% [31]).

2-Метил-5-фенилгекс-3-ин-2, 5-диол (9e). К раствору EtMgBr, приготовленного из 6 г (250 ммоль) магния и 18.7 мг (250 ммоль) этил бромида, в 50 мл абсолютного диэтилового эфира при охлаждении на ледяной бане медленно прибавили по каплям раствор 9.8 мл (100 ммоль) 2-метилбут-3-ин-2-ола в 60 мл абсолютного бензола. Далее смесь кипятили в течение 2-х часов, после чего добавили по каплям 8.2 мл (70 ммоль) ацетофенона в 50 мл бензола и кипятили в течение 2 часов, после чего оставили перемешиваться на ночь. На следующий день при охлаждении на водяной бане через капельную воронку добавили по каплям 130 мл раствора соляной кислоты, приготовленного из 100 мл фильтрованной воды и 30 мл 36% соляной кислоты. Органический слой отделили от водного, последний подвергли экстракции абсолютным хлористым метиленом (1х75 мл, 1х50 мл, 1х25мл). Объединенные органические вытяжки промывали водой (1х50 мл), раствором NaНCO₃(75 мл), затем еще раз водой (1х50 мл) и сушили над K₂CO₃. Растворитель отогнали в вакууме водоструйного насоса, полученный остаток перекристаллизовали из смеси петролейного эфира и хлористого метилена (4: 1). Выход диола 9f 10.8 г (76%).

Бесцветное кристаллическое вещество. ¹Н ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 1.55 с (6Н, С²(СH₃)₂), 1.74 c (3Н, C⁵CH₃), 2.26 c (1Н), 2.62 с (1Н) (С²ОН и С⁵ОН), 7.22-7.42 м (3Н), 7.56-7.66 м (2Н) (С₆Н₅).

2, 2, 5-Триметил-5-фенилдигидрофуран-3(2H)-он (10е). К раствору 10.2 г (50 ммоль) 2-Метил-5-фенилгекс-3-ин-2, 5-диола 9e в 90 мл абсолютного EtOH по каплям прибавили в течение 50 минут 9.8 мл (170 ммоль) концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 60-65° в течение 7 часов. После чего добавили 70 мл воды. Из смеси экстрагировали абсолютным хлористым метиленом (1х50 мл, 2х20 мл). Органические фазы промыли 25 мл раствора Na₂CO_3(нас.), затем насыщенным раствором соли (25 мл) и оставили сушили над безводным MgSO₄. Растворитель отогнали в вакууме водоструйного насоса. Остаток перегнали из вакууме масляного насоса. Выход монокетона 10e 800 мг (7.8%). Бесцветная жидкость.

¹Н ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 1.18 с (3Н), 1.42 с (3Н) (С²Me’Me), 1.67 с (3Н, С⁵СН₃), 2.86 д (1Н), 3.10 д (1Н) (С⁴СНН^’), 7.21-7.3 м (1Н), 7.31-7.4 м (2Н), 7.43-7.5 м (2Н) (С₆Н₅). ¹³С ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 25.68, 26.52, 33.19 (3 CH₃), 48.76 (CН₂), 79.83, 81.61 (С², C⁵), 125.15, 127.49, 128.67, 147.45 (Ph), 218.09 (C=O).

2-Метил-5-(4-метилфенил)гекс-3-ин-2, 5-диол (9f). К раствору EtMgBr, приготовленного из 6 г (250 ммоль) магния и 18.7 мг (250 ммоль) этил бромида, в 50 мл абсолютного диэтилового эфира при охлаждении на ледяной бане медленно прибавили по каплям раствор 9.8 мл (100 ммоль) 2-метилбут-3-ин-2-ола в 60 мл абсолютного бензола. Cмесь кипятили в течение 2-х часов, после чего в систему добавили по каплям 8.2 мл (70 ммоль) метил(4-метилфенил)кетонаа в 50 мл бензола и кипятили в течение 2.5 часов, после чего оставили перемешиваться на ночь. На следующий день при охлаждении водяной баней через капельную воронку в реакционную смесь добавили по каплям 130 мл раствора соляной кислоты, приготовленного из 100 мл фильтрованной воды и 30 мл 36% соляной кислоты. Органический слой отделили от водного, последний подвергли экстракции абсолютным бензолом (2х25мл). Объединенные органические вытяжки промыли водой (2х25 мл), раствором NaНCO₃ (25 мл), затем еще раз водой (1х25 мл) и оставили сушиться над K₂CO₃. Растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из смеси петролейного эфира и хлористого метилена (5: 1). Выход диола 9f 8.8 г (58%), белое кристаллическое вещество, т.пл. 93.5-95 °С. R _f 0.44 (элюент - диэтиловый эфир).

¹Н ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 1.54 с (3Н), 1.55 с (3Н) (2 Me), 1.72 с (3Н, С⁵Me), 2.35 c (3H, ArMe), 2.55 ш (2H, 2 OH), 7.16 д (2Н, J = 9 Гц), 5.51 д (2Н, J = 9Гц) (Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 21.41, 31.79, 33.60 (все Ме), 65.59, 70.04 (С², С⁵), 86.11, 89.80 (С≡ С), 125.23, 129.33, 137.75, 143.15 (Ar). HRMS (ESI): C₁₄H₁₈O₂. Вычислено, [M+Na] 241.1204, [M+K] 257.0944; найдено, [M+Na] 241.1198, [M+K] 257.0939

2, 2, 5-Триметил-5-(4-метилфенил)дигидрофуран-3(2H)-он (10f). К раствору 2.184 г (10 ммоль) 2-Метил-5-(4-метилфенил)гекс-3-ин-2, 5-диола 9f в 20 мл абсолютного EtOH по каплям прибавили 1.8 мл (30 ммоль) концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 60-65° в течение 2.5 часов, затем добавили 30 мл воды и провели экстракцию абсолютным хлористом метиленом (1х50 мл, 1х25 мл). Органические фазы промыли водой (3х25 мл) и высушили над безводным MgSO₄. Растворитель отогнали в вакууме водоструйного насоса. Для этой реакционной смеси получили спектр 1Н ЯМР с внутренним стандартом (30 мг реакционной смеси, 10 мг внутреннего стандарта). После перегонки в вакууме масляного насоса выделили монокетон 10f: выход по ЯМР 700 мг (32%), препаративный выход 218 мг (10%). Бесцветная жидкость.